Als die Zelltherapie erstmals Patienten als gezielte Behandlung für die schwersten Fälle von Blutkrebs erreichte, dachten Wissenschaftler, dass diese neuartige Therapiemethode auch bei Autoimmunerkrankungen Anwendung finden könnte. Die Herausforderung bestand darin, diese Therapien für Menschen sicher genug zu machen, die bei weitem nicht so krank sind wie Krebspatienten. Bei der Entwicklung der Medikamentenkandidaten von Kyverna Therapeutics ist eine bessere Sicherheit vorgesehen, und das Biotech-Unternehmen hat durch seinen Börsengang 319 Millionen US-Dollar eingesammelt, um klinische Tests einer Pipeline zu finanzieren, die sich derzeit auf Rheumatologie und Neurologie konzentriert.
Kyverna stieß auf großes Investoreninteresse, da das Biotech-Unternehmen den Preis für sein Angebot von 14,5 Millionen Aktien auf jeweils 22 US-Dollar festlegen konnte, was über der Preisspanne von 20 bis 21 US-Dollar pro Aktie lag, die es Anfang der Woche festgelegt hatte. Nachdem die Kyverna-Aktien am Donnerstag unter dem Aktiensymbol „KYTX“ an der Nasdaq gehandelt wurden, stiegen sie bis auf 35,03 US-Dollar, bevor sie einen Teil dieser Gewinne wieder abgaben und den Tag bei 30 US-Dollar pro Stück beendeten, was einem Anstieg von 36 % gegenüber dem IPO-Preis entspricht.
Kyverna wurde 2018 gegründet, weniger als ein Jahr nachdem die erste FDA die ersten CAR-T-Zelltherapien gegen Krebs zugelassen hatte. In einem Interview sagte CEO Peter Maag, dass die Wissenschaftler des Startups einige der frühen Erkenntnisse zur Zelltherapie durchlesen und mit den National Institutes of Health an der Anwendung dieser Art von Therapie bei Autoimmunerkrankungen arbeiten. Die Verbesserung der Sicherheit ist von entscheidender Bedeutung, da die nachteiligen Auswirkungen der Zelltherapie, einschließlich einer übermäßigen Immunantwort, die als Zytokin-Freisetzungssyndrom bezeichnet wird, sowie Neurotoxizität bei Krebspatienten, die dem Tod entgegensehen, akzeptabel sein könnten. Aber Patienten mit Autoimmunerkrankungen haben nicht die gleiche Risikotoleranz.
„Diese Patienten waren fünf und zehn Jahre lang krank und erhielten mehrere Therapielinien“, sagte Maag. „Sie werden noch 10, 20 und 30 Jahre mit ihrer Krankheit leben. Es ist ganz anders als die Onkologie.“
Zelltherapien werden hergestellt, indem die T-Zellen eines Patienten geerntet und in einem Labor so manipuliert werden, dass sie einen chimären Antigenrezeptor – das „CAR“ in CAR-T-Therapien – exprimieren. Bei den ersten Krebszelltherapien ist das Ziel des CAR CD19, ein Protein, das auf Krebszellen stark exprimiert wird. Nachdem diese Zellen in einem Labor vermehrt wurden, werden sie dem Patienten wieder infundiert. Das in Emeryville, Kalifornien, ansässige Unternehmen Kyverna stellt seine CAR-T-Therapien auf die gleiche Weise her und zielt auch auf CD19 ab. Aber dieses Protein kommt auch auf B-Zellen vor, einer Art Immunzelle, die einige immunvermittelte Störungen auslöst. Kyvernas Therapien zielen darauf ab, diese B-Zellen zu zerstören.
Was die Therapien von Kyverna von den Zelltherapien der ersten Generation unterscheidet, ist ein CAR, das die Sicherheit und Verträglichkeit verbessern soll. Dieses CAR wurde vom NIH lizenziert, das es in einer klinischen Phase-1-Studie mit 20 Patienten getestet hatte. Die Ergebnisse zeigten, dass diese Therapie im Vergleich zu Yescarta, der CAR-T-Therapie von Gilead Sciences, die 2017 die FDA-Zulassung erhielt, geringere Werte an entzündlichen Zytokinen und Neurotoxizität hervorrief. Die Verbesserung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde erreicht, ohne die Antitumorwirkung der Therapie zu beeinträchtigen.
Die erste Indikation für Kyverna ist Lupusnephritis, eine Nierenerkrankung, die bei Lupuspatienten auftritt. Kyverna schätzt, dass es in den USA bis zu 40.000 Lupusnephritis-Patienten gibt, deren Krankheit gegen aktuelle Therapien resistent ist, was ein hohes Risiko für die Entwicklung eines Nierenversagens darstellt.
Das führende Kyverna-Programm KYV-101 hat mit einem Phase-1-Test in den USA und einem Phase-1/2-Test in Europa begonnen. Kyverna hat außerdem die Genehmigung, mit der Erprobung dieser Therapie bei systemischer Sklerose zu beginnen. In der Neurologie plant das Unternehmen, KYV-101 bei Multipler Sklerose und Myasthenia gravis, einer seltenen neuromuskulären Erkrankung, zu testen. Kyverna hat von der FDA grünes Licht für den Beginn klinischer Tests in beiden Indikationen erhalten.
Kyverna präsentierte sich der Welt im Jahr 2020 und kündigte eine Serie-A-Finanzierung in Höhe von 25 Millionen US-Dollar sowie eine Zusammenarbeit mit Gilead Sciences an, die sich zunächst auf die Entwicklung von Zelltherapien für Morbus Crohn und Colitis ulcerosa konzentrierte. Bei dieser Forschung ging es zunächst um regulatorische T-Zellen oder Tregs, aber nichts führte zu Tests am Menschen. Maag sagte, Kyverna habe seinen Fokus auf CD19-zielende CAR-T-Therapien verlagert. Bei Tregs sei noch mehr Forschung nötig, während die gezielte Bekämpfung von CD19 mit Zelltherapien mittlerweile erwiesene Wissenschaft sei, erklärte er. Maag ließ die Tür für einen erneuten Besuch bei Tregs offen, sagte aber, dass Kyvernas aktueller Fokus auf der Entwicklung von CAR-T-Therapien liege. Aus der IPO-Anmeldung geht hervor, dass Gilead beide Partnerprogramme im Jahr 2022 beendet hat; Die Allianz endete Ende letzten Monats offiziell.
Kyverna hat eine weitere Allianz mit Intellia, das die Biotech-Rechte zur Nutzung seiner CRISPR-Technologie zur Entwicklung allogener oder serienmäßiger CAR-T-Zelltherapien auf der Grundlage von Zellen gesunder Spender gewährt hat. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören zu den potenziellen Indikationen für KYV-201, das Partnerprogramm, das sich derzeit in der präklinischen Entwicklung befindet. Diese Partnerschaft kann sich auch auf die Entwicklung von Tregs erstrecken. Maag sagte, Kyverna wolle im vierten Quartal dieses Jahres eine allogene CAR-T-Therapie in die Klinik bringen.
Allogene Zelltherapien würden einige der Herstellungshürden überwinden, mit denen der Zelltherapiebereich konfrontiert ist. Die Herstellung einer maßgeschneiderten Behandlung aus den eigenen Zellen eines Patienten kann bis zu einem Monat dauern. Leicht verfügbare Therapien aus Spenderzellen würden die Herstellungskosten senken. Sie würden auch Zeit sparen, was besonders wichtig für Krebspatienten ist, deren Krankheit sich verschlimmern kann, während sie auf die Behandlung warten.
Autoimmunerkrankungen verlaufen nicht so schnell wie Krebs und haben daher eine geringere Dringlichkeit bei der Herstellung, sagte Maag. Ein möglicherweise wichtigerer Maßstab ist die verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zu aktuellen Autoimmuntherapien. Patienten können mit Antikörpermedikamenten wie Rituxan von Genentech schlechte oder gemischte Ergebnisse erzielen. Kyverna behauptet, diese Ergebnisse seien auf eine schlechte Gewebedurchdringung zurückzuführen. Maag sagte, dass Kyvernas Therapien tief in Gewebe eindringen können, in die Antikörpermedikamente nicht eindringen können. Das Ziel bestehe darin, diese B-Zellen zu beseitigen, um dem Immunsystem einen Neustart zu ermöglichen, so als würde man einen Computer neu starten, sagte er. Diese Wirksamkeit muss jedoch in klinischen Studien nachgewiesen werden.
Obwohl die Zelltherapie von Kyverna auf eine höhere Sicherheit ausgelegt ist, birgt die Klasse der Zelltherapien Sicherheitsrisiken, die bei Antikörpermedikamenten nicht bestehen. Letztes Jahr begann die FDA mit der Untersuchung von Fällen sekundärer Krebserkrankungen bei Patienten, die in klinischen Studien und im realen Einsatz eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten. Die Behörde fordert nun von den Herstellern dieser Therapien, ihre Etiketten zu aktualisieren, um dieses Risiko widerzuspiegeln. Maag sagte, Krebs sei ein theoretisches Risiko einer Zelltherapie für Autoimmunerkrankungen, fügte jedoch hinzu, dass Krebspatienten sich stark von Patienten mit Autoimmunerkrankungen unterscheiden. Beispielsweise ist das Immunsystem von Krebspatienten stark geschwächt, wodurch das Risiko für Komplikationen erhöht ist. Die Risiken bei Autoimmunerkrankungen müssten noch weiter untersucht werden, sagte er.
Kyverna sagte in der Einreichung, dass es vor dem Börsengang 170 Millionen US-Dollar eingesammelt habe. Die jüngste Finanzierung war eine Serie-B-Finanzierung, die im vergangenen Sommer um 60 Millionen US-Dollar verlängert wurde, sodass sich die Gesamtsumme der Runde auf 145 Millionen US-Dollar erhöhte. Die größten Anteilseigner des Unternehmens sind Vida Ventures und Westlake Village BioPartners, die laut Prospekt nach dem Börsengang jeweils einen Anteil von 11,1 % halten.
Zum Ende des dritten Quartals 2023 meldete Kyverna einen Bargeldbestand von 22,9 Millionen US-Dollar. Dieses Kapital wird zusammen mit den Erlösen aus dem Börsengang für die weitere Entwicklung der Biotech-Pipeline verwendet. Dem Antrag zufolge plant Kyverna, etwa 180 Millionen US-Dollar für die klinische Entwicklung des Leitprogramms KYV-101 in den Bereichen Rheumatologie und Neurologie auszugeben, einschließlich des Abschlusses der Phase-1-Tests und des Beginns der Rekrutierung einer Phase-1/2-Studie. Für diese Studien wurden keine Zeitpläne angegeben.
Kyverna plant außerdem, mit der Registrierung einer offenen Phase-1/2-Studie zur Untersuchung von KYV-101 bei systemischer Sklerose, eines Phase-2-Tests bei Myasthenia gravis und eines Phase-2-Tests bei Multipler Sklerose zu beginnen. Etwa 30 Millionen US-Dollar sind für KYV-201, das Partnerprogramm von Intellia, vorgesehen, das das Unternehmen durch präklinische Tests und klinische Entwicklung umsetzen möchte. Mit den Erlösen aus dem Börsengang geht das Unternehmen davon aus, über genügend Kapital zu verfügen, um den Betrieb bis 2026 zu finanzieren.
Foto: Kyverna Therapeutics
