Ein neuer Tag für die Parkinson-Forschung steht vor der Tür

Von STEVEN ZECOLA

Das US-Gesundheitsministerium („HHS“) ist für eine Vielzahl von Aktivitäten im medizinischen und öffentlichen Gesundheitswesen verantwortlich. Das Unternehmen beschäftigt 60.000 Mitarbeiter und verfügt über ein Jahresbudget von 1,7 Billionen US-Dollar, davon etwa 140 Milliarden US-Dollar für diskretionäre Ausgaben. In den letzten 13 Jahren hat HHS einen nationalen Plan zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit vorangetrieben – mit einigen bemerkenswerten Erfolgen.

Angesichts seiner Ressourcen, seines Fachwissens und seiner Charta sollte HHS einen nationalen Plan zur Heilung der Parkinson-Krankheit auf den Weg bringen, der seinem Ansatz zur Alzheimer-Krankheit nachempfunden ist.

Gesetzgebung oder nicht

Das US-Repräsentantenhaus hat HR2365, den Nationalen Plan zur Heilung der Parkinson-Krankheit, verabschiedet.

Der Gesetzentwurf würde HHS als zentrale Stelle für die strategische Ausrichtung und Koordinierung der PD-Forschung etablieren. Es würde die Bildung eines breit angelegten Beratungsgremiums erfordern, das strategische Ratschläge und etwaige laufende Kurskorrekturen geben würde.

Nichts hindert HHS daran, die Struktur von HR 2365 jetzt in Kraft zu setzen, und es sollte dies tun, ohne auf Maßnahmen oder Untätigkeit des Senats zu warten. Für die Umsetzung dieses Nationalen Plans ist keine zusätzliche Finanzierung erforderlich, und es ist auch keine Zustimmung des Kongresses erforderlich. Dieser Ansatz wäre ein wichtiger Schritt auf dem Weg zu einem Heilmittel für die Parkinson-Krankheit und steht im Einklang mit der Charta des HHS.

Ein Querschnitt der Politik- und PD-Forschung

Für diejenigen, die sich mit der Anwendung regulatorischer Richtlinien auf die Parkinson-Forschung befasst haben, bietet dies keine produktive Darstellung.

Levodopa wurde erstmals 1910 entdeckt. 1975, nach 14 Jahren seiner „wundersamen“ Behandlung von Parkinson-Symptomen, genehmigte die FDA das Medikament. Levodopa heilt die Krankheit nicht und verzögert auch nicht deren Fortschreiten. Dennoch ist es in den letzten fünfzig Jahren der Goldstandard für die Behandlung der Parkinson-Krankheit geblieben. Das heißt nicht, dass es keine ausreichende Forschung oder unzureichende FDA-Zulassungen gibt. Es geht vielmehr darum, wohin die Forschungsgelder fließen. Es stellt sich heraus, dass Levodopa mit der Zeit an Wirksamkeit verliert und schließlich zu unkontrolliertem Zittern führt. Daher wurden Forschungsgelder gezielt in Medikamente investiert, die den Bedarf an Levodopa verzögerten oder dessen Nebenwirkungen kontrollierten.

Eine Ausnahme von diesem Ansatz bildete Geron, das zu einem führenden Unternehmen in der Forschung an embryonalen Stammzellen wurde. Es hatte 100 Millionen US-Dollar für die Durchführung klinischer Studien gesammelt. Der größte Teil dieses Geldes wurde jedoch für die Durchführung Tausender Experimente an Mäusen unter „Anleitung“ der FDA aufgewendet. Dennoch erkannte der Kongress das Potenzial embryonaler Stammzellen und verabschiedete den Stem Cell Research Enhancement Act.

Während der Kongress jubelte, betrachtete die evangelische Bewegung die Forschung an embryonalen Stammzellen als barbarisch und käme der Ermordung eines menschlichen Lebens gleich. Es spielte keine Rolle, dass embryonale Stammzellen kein Lebewesen werden konnten, wenn sie nicht in die Gebärmutter einer Frau implantiert wurden, und dieser Schritt war nicht Teil der Forschungsbemühungen. Ungeachtet dessen überzeugten die Evangelikalen George W. Bush, sein Veto gegen die Gesetzgebung einzulegen, und ein vielversprechender Weg für die Parkinson-Forschung wurde vereitelt.

In jüngerer Zeit hat das Repräsentantenhaus in seinen letzten beiden Sitzungen Gesetzesentwürfe für einen Nationalen Plan zur Heilung von Parkinson verabschiedet, aber der Senat hat trotz einer Vielzahl von Befürwortern eines Gesetzentwurfs mit ähnlichen Bestimmungen keine Maßnahmen ergriffen.

Auf Lehren aus der Vergangenheit aufbauen

Im Jahr 2011 verabschiedete der Kongress ein Gesetz zur Einführung eines Nationalen Plans zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit („NAPA“). Dreizehn Jahre später lassen sich aus diesen Bemühungen viele Lehren ziehen, die in einen nationalen Plan für die Parkinson-Krankheit umgesetzt werden können. Besonders hervorzuheben ist, dass der ursprüngliche Plan fünf Ziele hatte, darunter „AD/ADRD bis 2025 verhindern und wirksam behandeln“.

Im ersten Bericht des Beirats wurde dargelegt, dass das derzeitige „Niveau der Ressourcenbindung deutlich hinter den Mitteln zurückbleibt, die erforderlich sind, um die Forschung zu Prävention, Heilung und Behandlung von Alzheimer zu beschleunigen“. Es empfahl außerdem, dass der Sekretär Folgendes prüft:[h]„ow HHS nutzt bestehende Behörden, um Hindernisse bei der Arzneimittelentwicklung abzubauen und die Entwicklung neuer Therapien zu beschleunigen“ und forderte ausdrücklich Empfehlungen zur „Beschleunigung des FDA-Überprüfungsprozesses“.

Was ist passiert? Während die Mittel erheblich aufgestockt wurden und Hunderte potenzieller Behandlungen identifiziert wurden, wurden nur zwei Medikamente von der FDA im Rahmen eines „beschleunigten“ Prüfverfahrens zugelassen.

Auch wenn das HHS stolz auf die Errungenschaften des Nationalen Alzheimer-Plans ist, sollte es dennoch zu dem Schluss kommen, dass der Prozess bis zur Identifizierung und Genehmigung einer wirksamen Behandlung zu lange dauert. Beispielsweise stellt die FDA den Forschern „Anleitungen“ zur Verfügung, noch bevor klinische Studien eingereicht werden. Es regelt auch die Bereitstellung von Gentests. Diese Maßnahmen verlangsamen unnötigerweise die Entwicklung und verringern die Innovation.

Ebenso verlangsamt die Regulierung der Phase-1- und Phase-2-Studien durch die FDA die Entwicklung und trägt wenig zum öffentlichen Interesse bei. Die FDA weist auf mehrere Möglichkeiten hin, wie sie den Arzneimittelzulassungsprozess beschleunigt hat. Die Realität ist jedoch, dass es bei der PD-Forschung an Fortschritten mangelt.

Andererseits veröffentlichten Forscher im Jahr 2019 einen Bericht – basierend auf Beobachtungen aus der Praxis –, dass Terazosin zu einer geringeren Inzidenz von IPS und einer langsameren Entwicklung der Krankheit führte, wenn sie tatsächlich auftrat. Terazosin wird seit über 35 Jahren zur Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt. Dennoch wurde das Medikament einer Phase-I-Studie mit 13 Personen unterzogen, um festzustellen, ob es sicher ist. Die Fertigstellung dieser Phase-1-Studie dauerte mehrere Jahre. Dieser Ansatz war eine Ablenkung, die im Rahmen des Regulierungssystems der FDA unnötige Verzögerungen und Kosten verursachte.

Die FDA wird sagen, dass ihre Regeln weder drei (oder mehr) Studien erfordern noch ein bestimmtes Studiendesign vorschreiben. Das ist unaufrichtig. Unternehmen, die Hunderte Millionen Dollar für die Forschung ausgeben, können es sich nicht leisten, sich den Standardverfahren der FDA zu entziehen.

Insgesamt sollte das HHS die Beteiligung der FDA an der PD-Forschung auf die Genehmigung von Phase-3-Studien beschränken. Ein solcher Zulassungsprozess wird die Entwicklung beschleunigen und Innovationen fördern und gleichzeitig angemessene Sicherheitskontrollen durch die FDA aufrechterhalten. Forschungsorganisationen wären bei der Entwicklung ihrer Strategien weniger eingeschränkt und hätten mehr Verantwortung für ihren Forschungsansatz.

Wahrscheinlich ist eine multivariate Lösung erforderlich

PD ist eine komplexe Krankheit, die sich aus genetischer, ernährungsbezogener, sportlicher, umweltbedingter (Pestizide/Umweltverschmutzung/Lösungsmittel), Vitamin-, Medikamenten-, elektronischer, Strahlungs- und möglicherweise anderer Perspektive unterschiedlicher Erscheinungsformen zeigt. Daher ist wahrscheinlich eine multivariate Lösung erforderlich, um die Parkinson-Krankheit erfolgreich zu behandeln.

Eine solche Lösung wird im aktuellen FDA-Überprüfungsprozess nicht gut berücksichtigt, da jede unterschiedliche Kombination von Therapien einer behördlichen Prüfung und Intervention unterzogen wird. Der Prozess könnte sich über Jahrzehnte hinziehen.

HHS sollte die Notwendigkeit einer multivariaten Lösung erkennen und entsprechend planen, wie unten beschrieben.

Datenerfassung zur Identifizierung multivariater Lösungen

Im Jahr 2010 startete die Michael J. Fox Foundation die Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI), um die biologischen Marker für den Ausbruch und das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit zu finden. Diese Studie führte zu der beeindruckenden Entdeckung eines Tools, das Pathologien nicht nur bei Menschen mit der Diagnose Parkinson erkennen kann, sondern auch bei Personen, bei denen ein hohes Risiko besteht, daran zu erkranken. Allerdings hat diese Studie nach zehn Jahren nur noch wenige Tausend Teilnehmer. HHS sollte den Umfang dieser Studie unterstützen und erweitern.

Die „zweite Version“ von PPMI sollte eine Overlay-Studie sein, die mit Blick auf das Endspiel entwickelt wurde. Das heißt, es sollte eine Zuordnung des PD-„Scores“ einzelner Personen im Laufe der Zeit zu allen relevanten erklärenden Variablen erstellt werden, die sich möglicherweise auf die PD für jede einzelne Person auswirken könnten. Ein solcher Ansatz eignet sich hervorragend zur Identifizierung multivariater Lösungen.

Um dieses Ziel zu erreichen, würde jeder Teilnehmer ein einzigartiges Portal für seine/ihre eigenen erklärenden PD-Variablen einrichten und pflegen. Das Portal würde eine Reihe fest codierter Zugangsvoraussetzungen umfassen, die zahlreiche Eingaben abdecken. Die Ersteinrichtung könnte in Teilen abgeschlossen werden (mit der Verfügbarkeit externer Unterstützung) und würde bei jeder vierteljährlichen Aktualisierung automatisch ausgefüllt werden (so dass alle nach der Ersteinrichtung vorgenommenen Änderungen eingegeben werden können). Das Portal würde mit der wachsenden Zahl von Portalen einzelner Gesundheitsdienstleister interagieren und die Diagnoseinformationen aus diesen Systemen sammeln. Persönliche „Messgeräte“ dieser Art werden mittlerweile aktiv im Bereich der Alzheimer-Krankheit eingesetzt, da bestimmte Therapien und Medikamente Fortschritte bei der Bekämpfung dieser Krankheit gezeigt haben.

Da die oben genannten Informationen der Teilnehmer im Laufe der Zeit gesammelt werden, würde Software für künstliche Intelligenz verwendet, um Kombinationen aus Ernährung, Bewegung, Nahrungsergänzungsmitteln, Genetik, Schlafgewohnheiten, Therapien, Elektronik, Bestrahlung und Medikamenten zu identifizieren, die auf vielversprechende Ergebnisse hinweisen. Neue Behandlungen, wie sie beispielsweise in klinischen Studien durchgeführt werden, werden dem Teilnehmerportal hinzugefügt, sobald sie von diesen Personen durchgeführt werden. Alle vorhandenen Medikamente des Patienten würden im Kontext aller anderen relevanten erklärenden Variablen für diesen Teilnehmer analysiert – im Laufe der Zeit.

Ebenso wichtig ist eine vergleichende, quantifizierbare Messung der Parkinson-Krankheit im Zeitverlauf für jeden Einzelnen. Der PPMI konzentrierte sich ursprünglich auf die Identifizierung eines Markers für Parkinson und verwendet daher eine Reihe qualitativer Fragen, um die Entwicklung von Parkinson-Symptomen beim Patienten im Laufe der Zeit zu messen. Im Gegensatz dazu sollte der Schwerpunkt dieser Datenerhebungsbemühungen auf die erklärenden Variablen verlagert werden, die das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit im Laufe der Zeit beeinflussen.

In Bezug auf den PD-Score des Teilnehmers glaube ich, dass eine modifizierte Version des Fitnessprogramms, das derzeit für das Computerspiel „Wii“ entwickelt wurde (das eine quantitative Schätzung des Alters eines Erwachsenen basierend auf der Leistung dieser Person bei bestimmten Aktivitäten liefert), zuverlässiger wäre Ergebnisse. Jeder Teilnehmer stellte vierteljährlich seinen eigenen Altersschätzer aus dem Computerprogramm zur Verfügung und lieferte außerdem etwaige Aktualisierungen für die verschiedenen erklärenden Variablen.

Sobald dieses überarbeitete Format festgelegt ist, sollte das HHS das Ziel festlegen, innerhalb von zwei Jahren 100.000 PD-Teilnehmer in die Studie einzuschreiben.

Ein besserer Ansatz für die PD-Forschung ist jetzt verfügbar

HHS kann – aus eigenem Antrieb – die Effizienz und Effektivität der Parkinson-Forschung erheblich verbessern, indem es 1) die branchenweite Struktur übernimmt, die es für die Alzheimer-Krankheit verwendet hat, 2) die aktuelle PPMI-Studie übernimmt und erweitert und 3) die Beteiligung der FDA begrenzt in der Forschung bis zur Genehmigung klinischer Studien der Phase 3.

Steve Zecola verkaufte sein Webanwendungs- und Hosting-Unternehmen, als bei ihm vor 23 Jahren die Parkinson-Krankheit diagnostiziert wurde. Seitdem leitete er eine Beratungspraxis, lehrte an einer Business School und übte ausgiebig Übungen aus