Die Umwandlung der Immunzellen eines Patienten in Krebsbehandlungen funktioniert bei der Behandlung von Blutkrebs, ist jedoch bei soliden Tumoren bislang unzureichend. Eine Behandlung von Iovance Biotherapeutics, die einen anderen Zelltyp verwendet, hat die beschleunigte FDA-Zulassung für fortgeschrittenes Melanom erhalten und markiert damit die erste Produktzulassung einer Zelltherapie für einen soliden Tumor.
Die am Freitag bekannt gegebene Regulierungsentscheidung betrifft Melanome bei Erwachsenen, deren Krebs nicht chirurgisch entfernt werden kann oder sich nach einer Behandlung mit einer Immuntherapie oder einer gezielten Krebstherapie ausgebreitet hat. Die Zelltherapie des in San Carlos, Kalifornien, ansässigen Unternehmens Iovance, in der Entwicklung unter dem Namen Lifileucel bekannt, wird unter dem Markennamen Amtagvi vermarktet.
Amtagvi, eine einmalige Behandlung, wird aus einer Art von Zellen hergestellt, die als tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) bezeichnet werden. Der Körper produziert TILs, um Krebs zu bekämpfen, und sie werden im Tumor gefunden. Die Iovance-Zelltherapie wird durch die chirurgische Entfernung eines kleinen Tumorstücks eines Patienten und die Isolierung von TILs aus dieser Probe durchgeführt. Diese TILs werden in einem Labor vermehrt und dann zur Infusion in das Krankenhaus zurück ins Krankenhaus geschickt.
Der TIL-Herstellungsprozess ähnelt dem von CAR-T-Therapien, bei denen die T-Zellen eines Patienten geerntet und vermehrt werden. Ein wesentlicher Unterschied besteht darin, was im Labor passiert. CAR-T-Behandlungen sind so konzipiert, dass sie ein Ziel auf der Oberfläche einer Krebszelle angreifen. TILs benötigen diesen technischen Schritt nicht, da sie bereits in der Lage sind, die Krebszellen eines Patienten zu erkennen.
Ergebnisse der klinischen Studie von Amtagvi
Die FDA stützte ihre Zulassung auf die Ergebnisse einer offenen, einarmigen klinischen Phase-2-Studie. Die Teilnehmer hatten ein fortgeschrittenes Melanom, das zuvor mit mindestens einer systemischen Therapie behandelt wurde, einschließlich einer Art Immuntherapie namens Checkpoint-Inhibitor und, falls positiv auf eine BRAF-Mutation, einem BRAF-Inhibitor. Das Hauptziel bestand darin, die objektive Rücklaufquote und die Reaktionsdauer zu messen. Bei den 73 Patienten, die Amtagvi im empfohlenen Dosierungsbereich erhielten, betrug die Gesamtansprechrate 31,5 %. Die mittlere Ansprechdauer wurde nicht erreicht. Die Ergebnisse wurden 2022 im Journal for ImmunoTherapy of Cancer veröffentlicht.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen, über die im Rahmen der klinischen Studie berichtet wurde, gehörten Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, eine schnellere Herzfrequenz als normal und Durchfall. Auf dem Etikett von Amtagvi befindet sich ein schwarzes Kästchen mit der Warnung, dass die Behandlung zum Tod führen kann. In der klinischen Studie betrug die behandlungsbedingte Mortalität 7,6 %. Zu den mit diesen Todesfällen verbundenen Nebenwirkungen gehörten schwere Infektionen, innere Blutungen, Nierenversagen, Atemversagen und Herzrhythmusstörungen. Bei Patienten kann es zu einer länger anhaltenden und schweren Zytopenie kommen, bei der es sich um einen Mangel an bestimmten Blutzellen handelt. Auch das Risiko einer Herz- und Nierenschädigung wird im Warnhinweis hervorgehoben.
Bei CAR-T-Therapien sind auch Black-Box-Warnungen angebracht, wobei die Hauptkomplikationsrisiken eine übermäßige Immunantwort, das sogenannte Zytokin-Freisetzungssyndrom, und Neurotoxizität sind. Fred Vogt, Interims-CEO von Iovance und Präsident und General Counsel des Unternehmens, stellte fest, dass Amtagvi mit keinem dieser Komplikationsrisiken verbunden sei. Die FDA-Zulassung von CAR-T-Therapien ging mit Risk Evaluation Mitigation Strategies (REMS) einher, Programmen zur Bewältigung der mit der Behandlung verbundenen Risiken.
„Der [Amtagvi] „Die Blackbox ist ziemlich gut, wir denken, sie ist viel besser als das, was die CAR T haben“, sagte Vogt während einer Telefonkonferenz am Freitag. „Es gibt in erster Linie keine REMs, wie es bei den CAR Ts der Fall ist. Es enthält vor allem Warnhinweise zu bekannten Risiken, die sich aus der Lymphodepletion und den von uns angebotenen IL-2-Therapien ergeben.“
Lymphodepletion, ein wichtiger Schritt bei allen Zelltherapien, beinhaltet den Einsatz einer Chemotherapie, um die Anzahl der Immunzellen eines Patienten zu reduzieren und so die Überlebenschancen der Zelltherapie zu verbessern. IL-2 bezeichnet eine manipulierte Version eines Proteins, das eine Immunantwort stimuliert. In der klinischen Studie folgte auf die Behandlung mit Amtagvi Aldesleukin, eine IL-2-Therapie, die unter anderem zur Behandlung von metastasiertem Melanom eingesetzt wird. Im Amtagvi-Behandlungsschema besteht die Aufgabe von Aldesleukin darin, die Antitumoraktivität der TILs zu aktivieren. Aldesleukin birgt auch Risiken: Auf dem Etikett befindet sich ein schwarzer Kasten, der vor einer möglichen Komplikation namens Kapillarlecksyndrom warnt, die zu niedrigem Blutdruck und niedrigen Spiegeln des Proteinalbumins im Blut führt. Diese Komplikation kann zu lebensbedrohlichen Organschäden führen.
Da Aldesleukin ein wichtiger Bestandteil des Amtagvi-Behandlungsschemas ist, erwarb Iovance im vergangenen Jahr die weltweiten Rechte an Proleukin, einem IL-2-Produkt von Clinigen. Iovance zahlte im Voraus 166,9 Millionen Pfund (ca. 207,2 Millionen US-Dollar) für die Produktrechte. Durch die Übernahmevereinbarung erhält Clinigen Meilensteinzahlungen und Lizenzgebühren aus Verkäufen.
Premium-Preise für die erste TIL-Zelltherapie
Iovance legte für Amtagvi einen Großhandelspreis von 515.000 US-Dollar fest, was über der Preisspanne von 373.000 bis 475.000 US-Dollar für derzeit verfügbare CAR-T-Therapien liegt. Das Unternehmen wird die TIL-Therapie in seiner Produktionsstätte in Philadelphia herstellen. Zusammen mit einem nahe gelegenen Vertragshersteller verfügt das Unternehmen nach eigenen Angaben über die Kapazität, Amtagvi für „mehrere tausend Patienten pro Jahr“ herzustellen. Der derzeitige Herstellungsprozess dauert 34 Tage, was mit dem langwierigen, mehrstufigen Herstellungsprozess für CAR-T-Therapien vergleichbar ist. Vogt sagte, Iovance glaube, dass es den Produktionszeitrahmen von Amtagvi verbessern könne.
Jim Ziegler, Executive Vice President, Commercial, sagte, dass etwa 30 autorisierte Behandlungszentren jetzt bereit seien, Tumorgewebe für die Amtagvi-Herstellung zu sammeln und zu versenden. Er erwartet, dass diese Zahl innerhalb der nächsten drei Monate auf 50 Zentren ansteigt. Basierend auf Interaktionen mit Kostenträgern geht Ziegler davon aus, dass Iovance davon ausgeht, dass der Versicherungsschutz für Amtagvi dem Versicherungsschutz für zugelassene CAR-T-Therapien ähneln wird.
Der TIL-Therapiewettbewerb steht vor der Tür. Die Pipeline von Achilles Therapeutics umfasst einen TIL-Therapeutikakandidaten, der sich derzeit in einer klinischen Phase-1/2-Studie befindet, in der er in Kombination mit einem Checkpoint-Inhibitor als potenzielle Behandlung für Melanome untersucht wird. Lyell Immunopharma verfügt über eine TIL-Therapie in der frühen klinischen Entwicklung bei Melanomen, Darmkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und anderen soliden Tumoren. Die Pipeline von Instil Bio umfasst ein TIL in der Phase-1-Entwicklung für NSCLC, Eierstock- und Nierenkrebs. Das frühere Hauptprogramm von Instil hatte das mittlere Stadium der klinischen Entwicklung bei fortgeschrittenem Melanom erreicht, diese Therapie wurde jedoch Ende 2022 aufgrund einer Neupriorisierung der Pipeline eingestellt.
Iovance testet Amtagvi außerdem in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Keytruda von Merck als Erstlinientherapie bei Melanomen. Diese Phase-3-Studie dient als bestätigende klinische Studie, die für die beschleunigte Zulassung der Therapie erforderlich ist. Die Iovance-Pipeline umfasst auch Tests von Amtagvi – allein und in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren – bei Gebärmutterhalskrebs, NSCLC und Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich.
Eine weitere TIL-Therapie von Iovance, LN-145, hat die entscheidende Testphase bei NSCLC erreicht. Diese Studie wurde Ende Dezember aufgrund eines Todesfalls, der möglicherweise mit dem Vorkonditionierungsschema der Therapie zusammenhängt, von der FDA klinisch ausgesetzt. Vogt sagte, Iovance arbeite daran, die klinische Sperre aufzulösen und hoffe, in ein paar Wochen ein Update zu erhalten.
Foto von Iovance Biotherapeutics
