Amyotrophe Lateralsklerose entwickelt sich auf mehreren Wegen, weshalb die Arzneimittelforschung bei dieser neuromuskulären Erkrankung mehrere Ziele verfolgt. Eines dieser Ziele stößt auf einige Zweifel, nachdem ein ALS-Medikamentenkandidat der Partner Sanofi und Denali Therapeutics das Ziel einer klinischen Studie im mittleren Stadium nicht erreicht hat.
Denali gab das Scheitern der klinischen Phase-2-Studie in einem am Freitag eingereichten Zulassungsantrag bekannt. Das in South San Francisco ansässige Biotech-Unternehmen sagte, Sanofi habe es darüber informiert, dass das hirndurchdringende Medikament, das bei Denali als DNL788 bekannt ist und vom Pharmariesen in SAR443820 umbenannt wurde, den Hauptendpunkt einer Änderung der überarbeiteten ALS Functional Rating Scale nicht erreicht habe. eine Scoring-Bewertung zur Beurteilung der Symptome bei ALS-Patienten. Weitere Informationen wurden nicht bekannt gegeben. Laut der Einreichung plant Sanofi, detaillierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse auf einem künftigen wissenschaftlichen Treffen vorzustellen.
Das Denali-Medikament ist ein kleines Molekül, das RIPK1 blockieren soll, ein Signalprotein, das Entzündungen und Zelltod in Geweben im gesamten Körper reguliert. Im Jahr 2018 gründeten Sanofi und Denali eine Forschungsallianz für mehrere Arzneimittel bei neurologischen und entzündlichen Erkrankungen. Die Partnerschaft begann damit, dass der Pharmariese seinem neuen Partner im Voraus 125 Millionen US-Dollar zahlte. Der Pakt verpflichtete Denali zu Meilensteinzahlungen in Höhe von 1 Milliarde US-Dollar.
Die ALS-Forschung der Partnerschaft konzentrierte sich zunächst auf DNL747, ein Denali-Molekül, das Phase-1b-Tests bei Alzheimer und ALS erreichte. Vorläufige Ergebnisse klinischer Studien im Jahr 2020 zeigten, dass dieses Molekül sein Ziel erreichte und sicher und gut verträglich war. Parallel zu dieser klinischen Studie wurde eine Toxizitätsstudie an Affen durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Forschung deuteten darauf hin, dass es schwierig ist, die Dosis zu erhöhen, um ein höheres Maß an Zielhemmung zu erreichen – was nach Ansicht der Unternehmen für die Maximierung der Wirksamkeit notwendig sein könnte. Sanofi und Denali beschlossen, die Forschung mit diesem Molekül zu unterbrechen und den Fokus auf andere in der Partnerschaft zu verlagern, darunter DNL788/SAR443820.
Im Jahr 2021 meldeten die Unternehmen Phase-1-Ergebnisse, die zeigten, dass DNL788/SAR443820 in allen an gesunden Freiwilligen getesteten Dosen sicher war. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass das Molekül sein Ziel angreift. Die Kooperationsvereinbarung sah vor, dass Sanofi die Phase-2-Entwicklung bei ALS und Multipler Sklerose leiten soll. An der ALS-Studie nahmen 305 Teilnehmer teil, die nach dem Zufallsprinzip 24 Wochen lang zweimal täglich das Studienmedikament oder ein Placebo erhielten.
In einer Mitteilung an Investoren schrieb der Analyst von Leerink Partners, Marc Goodman, dass das Scheitern der Studie bei ALS enttäuschend sei, da die Studie gut aussagekräftig sei und das Medikament in Phase-1-Tests eine starke Wirkung auf sein Ziel gezeigt habe. Das Scheitern der Phase 2 lege nahe, dass die Hemmung von RIPK1 möglicherweise nicht der richtige Ansatz zur Behandlung von ALS sei, sagte er. Goodman fügte jedoch hinzu, dass aus der 52-wöchigen offenen Verlängerungsstudie der Studie noch mehr gelernt werden könne, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels weiter zu bewerten. Jeder Teilnehmer, der sich für die Fortsetzung dieser Verlängerungsstudie entscheidet, erhält das experimentelle Medikament. Das Hauptziel der Erweiterungsstudie ist eine kombinierte Beurteilung von Funktion und Überleben. Mittlerweile hat die Phase-2-Studie bei MS die Rekrutierung von 174 Patienten abgeschlossen. Sanofi führt diese Studie fort, sagte Denali im Zulassungsantrag.
Sollte sich die Blockierung von RIPK1 bei der Behandlung von ALS als unwirksam erweisen, könnten die Auswirkungen über Sanofi und Denali hinausgehen. Im Jahr 2021 zahlte Eli Lilly Rigel Pharmaceuticals 125 Millionen US-Dollar im Voraus, um eine Partnerschaft für die RIPK1-blockierenden kleinen Moleküle dieses Biotechnologieunternehmens einzugehen. Das führende Programm dieser Partnerschaft hat Phase-2-Tests bei rheumatoider Arthritis erreicht. Ein Molekül mit der Fähigkeit, in das Zentralnervensystem einzudringen, befindet sich noch in der präklinischen Entwicklung. In seinen Finanzberichten sagte Rigel, dass dieses Molekül neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und ALS bekämpfen könnte.
Weitere Neuigkeiten zu klinischen ALS-Studien folgen in Kürze. Amylyx Pharmaceuticals hat die FDA-Zulassung für Relyvrio erhalten, ein Medikament, das zwei Schlüsselwege für das Überleben von Neuronen anspricht. Die regulatorische Entscheidung für 2022 basierte auf den Ergebnissen eines placebokontrollierten Phase-2-Tests. Eine längere und größere klinische Phase-3-Studie ist im Gange. Das Unternehmen geht davon aus, dass Topline-Daten im zweiten Quartal dieses Jahres verfügbar sein werden.
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