Krebsimmuntherapie gibt es in verschiedenen Formen, und ein Bereich von wachsendem Forschungsinteresse ist eine Art Medikament, das als T-Zell-Engager bezeichnet wird. Diese Medikamente binden gleichzeitig an eine Krebszelle und eine T-Zelle und bringen beide zusammen, um eine therapeutische Wirkung auszulösen. Robert Ross, CEO von Buckle Therapeutics, vergleicht T-Zell-Engager mit der Aufsichtsperson bei einem Tanz in der Mittelschule, die einen Jungen und ein Mädchen in jede Hand nimmt und sie dazu bringt, gemeinsam zu tanzen. Aber bei Krebsmedikamenten, genau wie bei Schultänzen, stimmt die Kombination manchmal einfach nicht.
Bei Krebs kommt es zu einer falschen Paarung, wenn ein gegen einen Tumor gerichtetes Medikament auch auf gesunde Zellen trifft und toxische Wirkungen hervorruft. Verschluss entwickelt eine neue Art von T-Zell-Engager, der gezielt nur auf Krebszellen abzielt. Das präklinische Start-up, das seine Aktivitäten auf Cambridge (Massachusetts) und Rockville (Maryland) aufteilt, startete am Mittwoch und enthüllte seine wissenschaftlichen Erkenntnisse sowie eine Finanzierung in Höhe von 150 Millionen US-Dollar.
Die Targeting-Fähigkeit eines T-Zell-Engagers ergibt sich aus seinem Design: Ein Antikörper bindet an ein spezifisches Ziel auf einer Krebszelle und ein anderer Antikörper bindet an ein Ziel auf einer T-Zelle. Obwohl die von diesen Medikamenten angesprochenen Krebsziele auf Krebszellen häufiger vorkommen als auf gesundem Gewebe, ist eine gewisse Menge dennoch auf gesundem Gewebe zu finden. Dadurch wird begrenzt, wie hoch eine Dosis sicher an Patienten verabreicht werden kann, bevor die toxischen Wirkungen inakzeptabel werden. Ross sagte, dass die Medikamente von Buckle dieser Einschränkung nicht unterliegen würden.
„Wir streben nach Zielen, die auf Tumorgewebe exprimiert werden, aber auf normalem Gewebe überhaupt nicht exprimiert werden sollten“, sagte er. „Das Schöne daran ist, dass man immer höher dosieren kann.“
Verschluss gibt seine Krebsziele noch nicht bekannt. Aber Ross sagte, es handele sich um Mutationen, die im menschlichen Körper nur in bösartigem Gewebe vorkommen. Außerdem kann der Verschluss Ziele angreifen, die sich innerhalb einer Zelle befinden. Die Targeting-Fähigkeit der Antikörper, aus denen derzeit verfügbare T-Zell-Engager bestehen, kann nur Ziele auf der Oberfläche einer Zelle ansprechen. Verschlusss Ansatz nutzt das menschliche Leukozyten-Antigen-System (HLA), das Proteine auf der Oberfläche einer Zelle präsentiert, um dem Immunsystem mitzuteilen, welche Zellen zum Körper gehören und welche nicht. Selbst wenn sich ein Tumorziel innerhalb einer Zelle befindet, präsentiert HLA immer noch Peptide dieses Ziels auf der Zelloberfläche. Durch die Verfolgung dieser spezifischen Signatur können die Medikamente von Clamp intrazelluläre Tumorziele angreifen und gesundes Gewebe meiden, sagte Ross.
Eines der anhaltenden Probleme der Krebsimmuntherapie ist die Patientenauswahl. Verschluss geht dieses Problem an, indem er eine Therapie entwickelt, die auf eine bestimmte Kombination aus einer krebsauslösenden Mutation und einem HLA-Typ abzielt. Hier baut Buckle auf der bestehenden klinischen Praxis auf. Die HLA-Typisierung werde seit Jahren durchgeführt, um Organe an Transplantationspatienten anzupassen, erklärte Ross. Dafür gibt es Tests. Diese Tests können auch verwendet werden, um herauszufinden, ob ein Patient den richtigen HLA-Typ für ein Medikament von Clamp hat.
Der Ansatz von Buckle ist nicht so personalisiert wie eine CAR-T-Therapie, bei der die eigenen Immunzellen des Patienten manipuliert werden. Aber die Entwicklung eines Medikaments für einen bestimmten HLA-Typ bietet das, was Ross ein „Spektrum der Personalisierung“ nennt, eine genau definierte Gruppe von Patienten, die eine bestimmte Krebsmutation und ein bestimmtes Allel haben. Der Kreis der Patienten, die für ein Medikament von Clamp in Frage kommen, wird kleiner sein als beispielsweise für einen Checkpoint-Inhibitor. Ein Problem bei dieser Art der Immuntherapie besteht jedoch darin, dass einige Patienten keinen Nutzen davon haben und es nicht klar ist, warum. Wenn man sich auf ein definiertes Patientenspektrum konzentriert, gibt es ein viel besseres Gespür dafür, wer davon profitiert und wer nicht, sagte Ross. Als jemand, der zu Beginn seiner Karriere als Onkologe tätig war, fügte er hinzu, dass es auch sinnvoll sei, den Patienten zu sagen, welche Behandlungen für sie nicht wirken. Aber mit der Technologie von Buckle ist es bei der Suche nach einer Therapie, die funktioniert, eine Frage der Verwendung desselben Gerüsts, um ein Medikament zu entwickeln, das eine andere Kombination aus Krebsmutation und HLA-Typ anspricht.
„Ich glaube fest an die Kraft der Immunonkologie“, sagte Ross, der unter anderem über leitende Positionen bei Bluebird Bio und Surface Oncology verfügt. „Ich bin auch der festen Überzeugung, dass wir bei der Auswahl der Patienten eine bessere Arbeit leisten müssen.“
Der Weg für T-Zell-Engager wurde durch Blincyto von Amgen geebnet, dessen FDA-Zulassung 2014 die erste in dieser Klasse war. Aber Blincyto behandelt nur Blutkrebs und sein Etikett trägt auch eine Black-Box-Warnung, eine Folge davon, dass das Medikament einige gesunde Zellen als Tanzpartner aufnimmt. Akteure der Biotech-Branche verfolgen verschiedene Ansätze, um T-Zell-Engager sicher zu soliden Tumoren zu bringen. Sanofi hat eine Technologie erworben, die einen T-Zell-Engager „maskiert“ und ihn so inaktiv und unentdeckbar hält, bis er sein Ziel erreicht. Der Ansatz von Takeda Pharmaceutical für einen sichereren T-Zell-Engager nutzt Medikamente, die nur an der Stelle eines Tumors aktiviert werden. Janux Therapeutics setzt im Frühstadium eine andere Technologie ein, um eine tumorspezifische Aktivierung zu erreichen. Zu den weiteren Unternehmen mit Forschungsbemühungen in dieser Medikamentenklasse gehören Bristol Myers Squibb und Boehringer Ingelheim.
Bei den Medikamenten von Buckle handelt es sich nicht um Antikörper. Ross beschreibt sie als „antikörperähnlich“ mit einer mit Antikörpern vergleichbaren Herstellbarkeit. Die Technologie basiert auf etwa einem Jahrzehnt Forschung im Labor der Johns Hopkins University von Bert Vogelstein, einem Professor für Onkologie und Pathologie, der für seine Entdeckungen bei somatischen Mutationen bekannt ist, also nicht erblichen Mutationen. Verschluss wurde im Jahr 2020 gegründet, unterstützt durch eine Startfinanzierung von Catalio Capital Management und Third Rock Ventures, die beide zuvor in von Vogelstein gegründete Krebsdiagnostik-Startups investiert hatten. Verschluss übernahm die Forschung von Vogelstein und Johns Hopkins-Professor für Onkologie Drew Pardoll und führte sie weiter. Ross trat dem Startup im vergangenen November bei. Nachdem es Buckle gelungen war, die Arbeit der Wissenschaftler zu reproduzieren, sagte Ross, es sei an der Zeit, die Wissenschaft den Investoren zugänglich zu machen.
Die Serie-A-Finanzierung von Buckle wurde von Catalio, Third Rock und Novo Holdings geleitet. Zu den weiteren Investoren der Runde gehören Vivo Capital, Cure Ventures, Blackbird BioVentures, Pictet Alternative Advisors, Bright Edge der American Cancer Society und Alexandria Venture Investments. Ross sagte, der Umfang der Finanzierung spiegele das breitere Finanzumfeld wider. Unternehmen, die vor einigen Jahren Geld gesammelt haben, aber noch nicht die Klinik erreicht haben, stellen jetzt fest, dass sie erneut Geld sammeln müssen, allerdings ohne menschliche Daten, die sie den Anlegern zeigen könnten. Ross sagte, die Finanzierung von Buckle sollte ausreichen, um das Unternehmen an den Punkt zu bringen, an dem es über die klinischen Daten verfügt, um Investoren für eine weitere Runde zu begeistern. Er lehnte es ab, einen Zeitrahmen für Clamp anzugeben, sagte jedoch, dass das Erreichen der Klinik für das Startup oberste Priorität habe.
Ross verwies auf Unternehmen im T-Zell-Engager-Bereich, die kürzlich ermutigende klinische Daten gemeldet haben, die die Medikamentenklasse stärken. Zu den Bemühungen von Amgen, die T-Zell-Engager zu verbessern, gehört Tarlatamb, das derzeit von der FDA geprüft wird, nachdem die Ziele seines entscheidenden Phase-2-Tests bei kleinzelligem Lungenkrebs erreicht wurden. Unterdessen ermöglichte der jüngste Bericht von Janux über positive vorläufige Phase-1-Daten für seinen führenden T-Zell-Engager dem Biotech-Unternehmen die Kapitalbeschaffung durch ein Aktienangebot.
„Ich sehe hier eine steigende Flut, wenn es um T-Zell-Engager und die potenziellen Vorteile bei soliden Tumoren geht“, sagte Ross.
