Alex Lugovskoy hat in seiner mehr als zwei Jahrzehnte dauernden Karriere in der Arzneimittelforschung das Kommen und Gehen vieler Antikörper miterlebt. Die überwiegende Mehrheit von ihnen wirkt, indem sie eine Zellfunktion hemmt. Lugovskoy, heute CEO des Startups Diagonal Therapeutics, sagte, er habe schon lange gehofft, dass jemand einen Weg finden würde, Antikörper zu entwickeln, die ihre Ziele aktivieren. Mit jedem Jahr tat es niemand mehr. Also nahm er die Herausforderung selbst an.
Diagonal nutzt rechnerische und experimentelle Techniken, um zu verstehen, was passiert, wenn ein Antikörper an einen Rezeptor bindet und welche Bindungskombinationen den gewünschten Effekt erzielen. Nachdem das Startup seine Plattform in den letzten zwei Jahren weiterentwickelt hatte, zog es letzte Woche den Vorhang für seinen Ansatz zurück. Diagonal gab außerdem eine Finanzierung in Höhe von 128 Millionen US-Dollar zur Unterstützung einer Pipeline bekannt, die ein Leitprogramm für eine seltene Blutgerinnungsstörung umfasst, für die es keine von der FDA zugelassenen Therapien gibt.
Das in Cambridge (Massachusetts) ansässige Unternehmen Diagonal erfindet das Rad nicht neu, wenn es um Antikörper geht. Die Medikamente des Unternehmens nutzen die mehr als 40-jährige Erfahrung der biopharmazeutischen Industrie in der Entwicklung und Herstellung von Antikörpern, sagte Lugovskoy. Er fügte jedoch hinzu, dass ein wesentlicher Unterschied darin besteht, dass Mutter Natur zwar den Weg zur Hemmung eines Ziels weisen kann, es jedoch weniger klar ist, wie ein Rezeptor aktiviert werden kann, um eine gewünschte Signalwirkung zu erzielen. Jeder Diagonal-Antikörper bindet an zwei Ziele und bringt sie auf eine bestimmte Weise zusammen. Die vielen Möglichkeiten für einen Antikörper, an verschiedene Stellen auf Rezeptoren zu binden, ergeben Milliarden möglicher Kombinationen.
„Das Filtern all dieser Kombinationen war ohne unsere Technologie nicht möglich, das ist es, was wir mitbringen“, sagte Lugovskoy.
Alex Lugovskoy, Foto von Diagonal Therapeutics
Zu Beginn seiner Karriere arbeitete Lugovskoy in der Arzneimittelentwicklung bei Biogen. Zu seinen Erfahrungen zählen auch leitende Positionen bei Merrimack Pharmaceuticals, Morphic Therapeutic und Dragonfly Therapeutics. Nachdem er Dragonfly im Jahr 2021 verlassen hatte, sagte Lugovskoy, seine Gedanken seien wieder auf die Frage zurückgekehrt, warum sich die Antikörperforschung so auf Inhibitoren und nicht auf Agonisten konzentrierte. Doch anders als zu Beginn seiner Karriere stehen nun leistungsfähigere Technologien zur Verfügung, die für die Forschung und Entwicklung von Agonisten-Antikörpern eingesetzt werden können. Er brachte die Idee zu Michael Gladstone, einem Partner bei Atlas Venture. Im Jahr 2022 gründeten sie Diagonal, dessen Name sich aus den Wörtern „digital“, „Agonist“, „Antikörper“ und „Ligand“ zusammensetzt. Das Startup erhielt eine Startfinanzierung von Atlas, Lightspeed Venture Partners und Velosity Capital.
Diagonal hat das erste Jahr damit verbracht, seine Technologie zu testen, um herauszufinden, was sie leisten kann. Die Forschung wandte sich schließlich der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie (HHT) zu, einer Erkrankung, die durch genetische Mutationen verursacht wird, die zu Fehlbildungen in Blutgefäßen führen, die reißen können. HHT wird oft zuerst bemerkt, wenn Patienten häufiges Nasenbluten entwickeln, aber die Erkrankung birgt auch Risiken für den Magen-Darm-Trakt und die Arterien-Venen-Verbindungen in inneren Organen, insbesondere der Lunge, der Leber und dem Gehirn.
Während Diagonals Medikamentenkandidat die Mutationen an der Ursache von HHT nicht behebt, könnte es die Signalprobleme angehen, die zu abnormalen Blutgefäßen führen. Die mutierten Gene, die HHT verursachen, kodieren Proteine im TGF-beta-Signalweg. Diagonal hat einen Antikörper entwickelt, der Rezeptoren auf diesem Weg reaktiviert. Lugovskoy sagte, präklinische Untersuchungen hätten gezeigt, dass das Medikament von Diagonal die Entstehung pathologischer Gefäßfehlbildungen, die für HHT charakteristisch sind, verhindert und umkehrt.
Ein zweites Diagonal-Programm ist in der Entwicklung für pulmonale arterielle Hypertonie (PAH), eine seltene Form von Bluthochdruck, die die Arterien betrifft, die vom Herzen zur Lunge führen. Die Krankheit entwickelt sich, wenn sich die Arterien verengen, wodurch das Herz stärker arbeitet und auch Atembeschwerden auftreten. Im Gegensatz zur HHT gibt es Medikamente gegen PAH. Vasodilatatoren, also Medikamente, die die Blutgefäße erweitern, gehören seit Jahren zur Standardbehandlung von PAH. Das kürzlich zugelassene Fusionsprotein Winrevair von Merck verfolgt einen anderen Ansatz und fängt Proteine ein, die die Proliferation von Zellen vorantreiben, die Blutgefäße aufbauen und verengen. Ziel von Diagonal ist es, einen weiteren Ansatz zur Behandlung von PAH mit Agonisten-Antikörpern zu entwickeln, der das Signalungleichgewicht korrigieren soll, das zur Zellproliferation führt.
Lugovskoy sagte, Diagonals Technologie könne in acht Monaten oder weniger einen funktionierenden Prototyp eines Agonisten-Antikörpers hervorbringen, was etwa der gleichen Zeit entspreche, die für die Entwicklung eines Inhibitor-Antikörpers benötigt werde. Was die Sicherheit betrifft, sagte Lugovskoy, dass Nebenwirkungen bisher kein Problem gewesen seien, was er auf die Wirkung dieser Medikamente zurückführe. Anstatt eine neue Signalkaskade zu schaffen, versucht Diagonal, die Signalübertragung wiederherzustellen, die eigentlich vorhanden sein sollte, aber durch Krankheiten verloren gegangen ist.
Die Diagonal-Technologie ist indikationsunabhängig und hat Agonisten-Antikörper für vier Ziele produziert. Neben den HHT- und PAH-Programmen umfasst die Pipeline einen Antikörper, der die IL-18-Rezeptor-Signalisierung aktiviert, um Antitumorwirkungen auszulösen. Das vierte Ziel bleibt unbekannt. Künftig liegt der Schwerpunkt von Diagonal auf seltenen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die durch einen genetischen Funktionsverlust verursacht werden, sagte Lugovskoy. Nachdem Diagonal nun den Stealth-Modus verlassen hat, sucht das Unternehmen nach Biopharma-Partnern, die daran interessiert sind, die Technologie auf therapeutische Bereiche außerhalb des kardiovaskulären Kernschwerpunkts des Startups anzuwenden.
Die Serie-A-Finanzierung von Diagonal wurde gemeinsam von BVF Partners und Atlas geleitet. Daran sind Lightspeed, RA Capital Management, Frazier Life Sciences, Viking Global Investors, Velosity und Checkpoint Capital beteiligt. Der Großteil des neuen Kapitals werde das HHT-Programm unterstützen, das vollständig durch klinische Wirksamkeitsnachweise finanziert werde, sagte Lugovskoy. Er nannte keine Zeitpläne für dieses Ziel. Ohne zusätzliche Mittel wird das PAH-Programm nicht so weit kommen.
„Das bringt uns zum IND“, sagte Lugovskoy und bezog sich dabei auf einen Prüfantrag für ein neues Medikament. „Aber nicht viel weiter. Derzeit treffen wir Entscheidungen ständig auf der Grundlage neuer Daten.“
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