Nektar Therapeutics sieht etwas in den Daten und stellt sein Medikament auf die Probe

Nektar Therapeutics (NASDAQ:NKTR) hat ein interessantes Medikament in der Pipeline, Rezpegaldesleukin (Rezpeg), das das Potenzial hat, Entzündungen auf neue Weise zu behandeln. Das Unternehmen führt derzeit eine große Studie zu atopischer Dermatitis durch und gab dies kürzlich bekannt begann mit der Aufnahme in eine weitere Studie zu Alopecia areata. Dieser Artikel wirft einen Blick auf diese Daten, das Studiendesign und den Zeitplan der Messwerte.

Rezpeg stimuliert regulatorische T-Zellen

Rezpeg ist eine modifizierte Form von Interleukin-2 (IL-2), die den IL-2-Rezeptor auf regulatorischen T-Zellen aktivieren soll (der Alpha-, Beta- und Gamma-Untereinheiten enthält), nicht jedoch den IL-2-Rezeptor auf zytotoxischem T -Zellen oder NK-Zellen (die Beta- und Gamma-Untereinheiten enthalten).

Durch die Aktivierung der regulatorischen T-Zelle ist es möglich, die Funktion mehrerer anderer zu reduzieren entzündliche Zelltypen als Mittel zur Bekämpfung von Entzündungen. Dies unterscheidet sich von konventionelleren Mitteln zur Bekämpfung von Entzündungen, bei denen stattdessen entzündungsfördernde T-Zelltypen oder entzündliche Zytokine und andere Mediatoren direkt angegangen werden.

NKTR hat rezpeg zuvor gemeinsam mit Eli Lilly and Company (LLY) entwickelt und unter anderem Phase-1b-Studien zu atopischer Dermatitis und Psoriasis durchgeführt. LLY hat ihre Vereinbarung inzwischen gekündigt, woraufhin NKTR einige falsch berechnete Daten aus der Analyse der Phase-1b-Studien zu atopischer Dermatitis und Psoriasis entdeckte. Die korrigierten Daten zeichnen ein stärkeres Bild des Potenzials von Rezpeg, insbesondere bei atopischer Dermatitis (siehe Abbildung), daher ist es nicht verwunderlich, dass NKTR daran interessiert ist, die Entwicklung des Arzneimittels fortzusetzen.

Um diese Phase-1b-Daten weiter zu untersuchen, ist die Darstellung der Ergebnisse des Eczema Area and Severity Index (EASI) über die Zeit von Wert, da NKTR derzeit eine viel größere Phase-2-Studie zu Rezpeg bei atopischer Dermatitis durchführt. An dieser Studie nahmen zu Studienbeginn 10 Patienten in der Placebogruppe teil, 16 Patienten im Rezpeg-Arm mit 12 µg/kg und 17 Patienten im Rezpeg-Arm mit 24 µg/kg. Ich finde es am nützlichsten, die Unterschiede zwischen den Studienarmen während dieser ersten 12 Wochen zu betrachten, da in diesem Zeitraum mehr Daten vorliegen.

Nach 12-wöchiger Behandlung traten die Patienten in eine Nachbeobachtungsphase ein, in der sie nicht mehr behandelt wurden. Nach Woche 19 erfolgt die Nachbeobachtung jedoch nur noch bei Patienten, die eine 50-prozentige Verbesserung der EASI-Scores (EASI-50) erreichten. Das basiert auf dem Design der Studie, bei der diejenigen, die eine EASI-50-Antwort erreichten, nach 19 Wochen nicht mehr an der Nachuntersuchung teilnahmen, sodass man ihre Daten ohnehin nicht grafisch darstellen konnte. Daher würde ich NKTR für die obige Zahl nichts vorwerfen, aber es lohnt sich, darauf hinzuweisen. Beachten Sie beispielsweise die rote Linie in der Abbildung, die Gruppe mit der höheren Dosis von Rezpeg. Die Linie tendiert zwischen der 16. und 19. Woche nach oben, möglicherweise lässt die Wirkung des Medikaments jetzt nach, nachdem es in der 12. Woche abgesetzt wurde. Dann sinkt die Linie von 19 auf 24 Wochen, aber auch die Anzahl der Patienten, aus denen ein solcher Punkt berechnet wird (n = 13 in Woche 19, n = 8 in Woche 24). Wenn diese etwa acht Patienten dennoch beobachtet werden (siehe rote Linie von Woche 24 bis Woche 48), bleibt ihre mittlere Verringerung des EASI-Scores gegenüber dem Ausgangswert ziemlich auffällig.

Im Hinblick auf die Sicherheit zeigten die Phase-1b-Daten eine numerisch erhöhte Rate an Befall und Infektionen unter der Behandlung mit Rezpeg im Vergleich zu Placebo, es gab jedoch keine schwerwiegenden oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.

Eine Phase-2-Studie zu Rezpeg bei atopischer Dermatitis

Was die Phase-2-Studie zu Rezpeg bei atopischer Dermatitis betrifft, untersucht NKTR mehrere Dosen, Dosisintervalle und Erhaltungsdosierungen. Sicherlich würde die Fähigkeit, den therapeutischen Nutzen bei einer Dosierung alle 12 Wochen aufrechtzuerhalten, einen offensichtlichen Marketingvorteil gegenüber anderen Medikamenten darstellen, die alle zwei oder vier Wochen verabreicht werden.

Eine 3:3:3:2-Randomisierung bedeutet, dass von 400 Patienten etwa 72 randomisiert einem Placebo zugeteilt würden, sodass wir uns selbst im kleinsten Arm nicht mit den Zahlen befassen müssen, die wir in der Phase-1b-Studie gesehen haben, die eine Interpretation ermöglichen schwieriger. NKTR geht derzeit davon aus, Daten aus der Studie im ersten Halbjahr 2025 zu veröffentlichen.

Eine Phase-2-Studie zu Rezpeg bei Alopecia areata

Bei der Alopecia areata greift das Immunsystem den Haarfollikel an, was zu Haarausfall führt. NKTR hat eine Phase-2-Studie gestartet, in der 84 Patienten mit schwerer bis sehr schwerer Alopecia areata randomisiert entweder zwei Dosen Rezpeg oder Placebo erhielten. NKTR erwartet außerdem, im ersten Halbjahr 2025 Ergebnisse der Phase-2-Alopezie-Studie zu veröffentlichen. Was den Zeitpunkt der Ergebnisse der beiden Phase-2-Studien zu rezpeg betrifft, sieht es so aus, als würden die Daten zu atopischer Dermatitis vor den Alopezie-Daten vorliegen.

… Die atopische Dermatitis wird also tatsächlich zuerst auftreten, und zwar in der ersten Hälfte, und dann wird sich die Alopezie, wie wir glauben, ungefähr einen Monat oder vielleicht zwei Monate danach bemerkbar machen.

Jennifer Ruddock, CBO bei NKTR, HC Wainwright & Co, 2. jährliche virtuelle Konferenz zu Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, 28. März 2024.

Es liegen kurzfristige Daten von NKTR-255 vor

NKTR-255 ist ein IL-15-Rezeptoragonist, der das Immunsystem bei der Krebsbekämpfung unterstützen kann. Basierend auf einem Überblick über die bevorstehenden Katalysatoren scheint es, als ob vorläufige Daten aus der Javelin Bladder Medley-Studie im zweiten Halbjahr 2024 erwartet werden. Diese Studie untersucht Bavencio (Avelumab, ein Anti-PD-L-1) von Merck KGaA (OTCPK:MKGAF; OTCPK:MKKGY) allein bei Urothelkarzinom im Vergleich zu Bavencio in verschiedenen Kombinationen. Eine der getesteten Kombinationen ist Bavencio plus NKTR-255.

Das Problem besteht natürlich darin, dass man nicht sagen kann, ob NKTR-255 die Wirksamkeit von Avelumab verbessern wird. Selbst wenn dies der Fall ist, werden zwei weitere Medikamente, Gilead Sciences (GILD), Sacitzuzmab, Govitecan (Trodelvy, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) und M6223 (ein Anti-TIGIT-Antikörper), in Kombination mit Avelumab getestet. Insbesondere ist bekannt, dass Trodelvy bereits bei Urothelkarzinomen aktiv ist und im Jahr 2021 eine beschleunigte Zulassung für bestimmte Urothelkrebspatienten erhalten wird. Darüber hinaus haben sich andere Anti-TIGIT-Antikörper in Kombination mit Anti-PD(L)-1-Antikörpern als vielversprechend erwiesen, und zwar hier wird als Teil der Begründung für die Prüfung der Kombination von Avelumab und M6223 erwähnt. Wenn NKTR-255 diese Wirkstoffe übertreffen kann, wäre das ein großer Gewinn, aber ich finde es schwierig, das vorherzusagen, da es im Hinblick auf die Aktivität von NKTR-255 bei Urothelkarzinomen wenig zu untersuchen gibt.

Finanzielle Übersicht

NKTR schloss das Jahr 2023 mit Barmitteln, Barmitteläquivalenten und kurzfristigen Investitionen in Höhe von 303,6 Mio. US-Dollar ab. Darüber hinaus verfügte das Unternehmen über weitere 25,8 Mio. US-Dollar an langfristigen Investitionen in der Bilanz, sodass sich die gesamten Barmittel und Investitionen in marktfähige Wertpapiere zum 31. Dezember 2023 auf 329,4 Mio. US-Dollar beliefen. NKTR meldete im vierten Quartal 2023 einen Umsatz von 23,9 Mio. US-Dollar, einschließlich Forschungs- und Entwicklungskosten von 29,9 Mio. US-Dollar und Verwaltungs- und Verwaltungskosten von 17,3 Mio. US-Dollar im selben Quartal. Der Nettoverlust für das vierte Quartal 2023 betrug 42,1 Mio. US-Dollar und der Nettobarmittelabfluss aus betrieblicher Tätigkeit belief sich auf 192,6 Mio. US-Dollar.

Am 4. März gab NKTR bekannt, dass es im Rahmen einer Privatplatzierung vorfinanzierte Optionsscheine im Wert von 25 Millionen Aktien verkaufen werde, um einen Bruttoerlös von 30 Millionen US-Dollar zu erzielen. Rechnet man das zu den Barmitteln und Investitionen von NKTR hinzu, würde ich von einem Pro-forma-Bargeld und Investitionen von ca. 360 Millionen US-Dollar ausgehen (ohne Berücksichtigung der mit dem Angebot verbundenen Kosten). NKTR hätte dann bei der Verbrauchsrate von 2023 sieben bis acht Quartale Cash Runway und könnte es bis Ende 2025 schaffen. Die Verbrauchsrate von 2023 könnte jedoch für die Berechnung des Cash Burns aggressiv sein, da NKTR im April eine Umstrukturierung eingeleitet hat 2023. Die Prognose von NKTR, dass die Barmittel bis zum dritten Quartal 2026 reichen, ist wahrscheinlich dafür verantwortlich.

Zum 27. Februar 2024 waren 183.617.817 Stammaktien von NKTR im Umlauf, was NKTR eine Marktkapitalisierung von 240,5 Millionen US-Dollar (1,31 US-Dollar pro Aktie) beschert. Wenn wir vorfinanzierte Optionsscheine im Wert von 25 Millionen Aktien hinzufügen, könnten wir eine verwässerte Aktienanzahl von 208 Millionen und eine verwässerte Obergrenze von 273 Millionen US-Dollar erreichen.

Schlussfolgerungen, Bewertung und Risiken

Die Phase-2-Studie von NKTR zu Rezpeg bei atopischer Dermatitis hat angesichts der Aufnahme von 400 Patienten und des Designs, das seltenere Behandlungen (alle 12 Wochen) evaluiert, das Potenzial zu bestätigen, dass NKTR über einen differenzierten Vorteil bei atopischer Dermatitis verfügt. Die Alopecia areata-Studie ist kleiner und wird voraussichtlich nach der Phase 2 der atopischen Dermatitis-Studie veröffentlicht, bietet aber mit rezpeg eine weitere Chance auf ein Ziel, das sich als Pipeline für ein Medikament herausstellen könnte, wenn NKTR die besten Indikationen identifiziert hat, auf die es abzuzielen gilt.

In der Zwischenzeit sieht es jedoch so aus, als stünden uns vorläufige Daten aus der Javelin-Studie zu verschiedenen Wirkstoffen in Kombination mit Avelumab bei Urothelkarzinomen bevor. Ich sehe keine Möglichkeit, vorherzusagen, ob NKTR-255 dort einen Nutzen bringen wird oder nicht, und die Konkurrenz ist hart. Das bedeutet zwar, dass die NKTR-Aktie enorm steigen könnte, wenn NKTR-255 konkurrenzfähig erscheint, aber wenn die Zwischenergebnisse nicht ermutigend sind, wäre ich natürlich nicht überrascht, wenn NKTR fallen würde. Im Moment bewerte ich NKTR also als „Halten“. Ich würde versuchen, diese Einstufung näher an der ersten Jahreshälfte 2025 auf „Kaufen“ zu ändern, wo NKTR abhängig vom Aktienkurs und der rechtzeitigen Anmeldung zu den Phase-2-Rezpeg-Studien im Vorfeld der Ergebnisse und möglicherweise mit positiven Ergebnissen eine Rallye hinlegen könnte. Ich werde NKTR nicht als Verkauf bewerten, auch wenn ich nicht genau vorhersagen kann, wie NKTR-255 in der Javelin-Studie abschneiden wird, da NKTR derzeit unter Bargeld gehandelt wird, und dies könnte einen Rückgang der Aktie bei schlechtem Kurs begrenzen Neuigkeiten aus diesem Prozess.

Das Halten von NKTR birgt mehrere Risiken, von denen ich einige erwähnen möchte. Das erste offensichtliche Risiko wäre, dass Rezpegaldesleukin in Studien bei atopischer Dermatitis und Alopecia areata nicht überzeugt. Das Medikament hat den primären Endpunkt bereits zuvor nicht erreicht, wie beispielsweise in einer Phase-2-Studie bei Lupus. Während es in dieser Studie Hinweise auf eine Wirksamkeit gab, könnten die Erwartungen bei atopischer Dermatitis etwas höher sein. Daher könnte selbst ein positives Ergebnis, wenn es im Vergleich zur bestehenden Konkurrenz nicht gut abschneidet, zu einem Kursrückgang führen.

Zweitens könnte es bei NKTR zu Verzögerungen bei der Einschreibung seiner Studiengänge kommen, was dazu führen würde, dass Katalysatoren in die Zukunft verlagert werden, während das Unternehmen Bargeld verbrennt. Solche Aktualisierungen des erwarteten Zeitpunkts der Auslesungen können zu einem Ausverkauf der Aktie führen.

Schließlich können die anderen Pipeline-Mitglieder von NKTR, auch wenn sie nicht im Mittelpunkt der Präsentationen von NKTR stehen, Messwerte erzeugen, die zu einem Rückgang der Aktie führen. Insbesondere wenn die vorläufigen Daten einer Studie zu NKTR-255 plus Avelumab bei Urothelkarzinomen nicht überzeugen, könnte die Aktie fallen.