Für einen primären Immundefekt, dessen Seltenheit dazu führt, dass er bei einem Patienten jahrelang unerkannt bleiben oder fehldiagnostiziert werden kann, gibt es nun sein erstes Medikament. Die FDA hat eine einmal täglich einzunehmende Therapie zugelassen, die das zugrunde liegende genetische Problem angeht, das der Erbkrankheit, dem sogenannten WHIM-Syndrom, zugrunde liegt.
Die am Montag bekannt gegebene behördliche Entscheidung für das Medikament X4 Pharmaceuticals gilt für WHIM-Patienten ab 12 Jahren. Die tägliche Kapsel, in der Entwicklung als Mavorixafor bekannt, wird unter dem Markennamen Xolremdi (ausgesprochen „zohl-REM-dee“) vermarktet.
Der Name WHIM ist ein Akronym für Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis, die vier häufigsten klinischen Erscheinungsformen der Krankheit. Die Krankheit ist jedoch nicht auf diese Symptome beschränkt und verläuft von Patient zu Patient unterschiedlich. Es gibt keinen Behandlungsstandard für WHIM, das mit verschiedenen Therapien behandelt wird, die auf die Symptome und häufigen Infektionen eingehen.
„Das Spannende an dieser Zulassung ist, dass WHIM-Patienten und ihre Ärzte zum ersten Mal eine Behandlung erhalten, die auf die zugrunde liegende Ursache der Krankheit abzielt“, sagte Paula Ragan, CEO von X4 mit Sitz in Boston, während einer Telefonkonferenz am Montag.
Nach Angaben der Centers for Disease Control and Prevention gibt es mehr als 400 Arten von primärer Immunschwäche. WHIM kann Patienten und Ärzte verwirren, die entweder die Krankheit mit einem dieser Immundefizite verwechseln oder die Symptome auf Kinder zurückführen, die einfach viele Infektionen bekommen – was viele Kinder tun, sagte Dr. Teresa Tarrant, Professorin für Rheumatologie und Immunologie an der Universität Duke University School of Medicine und leitender Forscher in der entscheidenden Studie des X4-Arzneimittels. Man vermutet WHIM, wenn der Schweregrad und die Häufigkeit von Infektionen über das bei den meisten Kindern typische Maß hinausgehen, sagte sie in einem Interview.
Man kann sich WHIM als ein Verkehrsproblem für Immunzellen vorstellen. Bei manchen Immundefekten produziert der Körper nicht genügend Immunzellen oder die von ihm gebildeten Immunzellen funktionieren nicht richtig. Bei WHIM werden funktionsfähige Immunzellen vom Knochenmark produziert, die jedoch nicht in den Blutkreislauf gelangen können, um Krankheitserreger zu bekämpfen. Myelokathexis, das „M“ in WHIM, ist die Retention von Immunzellen im Knochenmark. WHIM beruht auf einer seltenen Mutation im CXCR4-Gen, das einen Chemokinrezeptor kodiert, ein Protein, das an der Regulierung der Bewegung von Immunzellen im Körper beteiligt ist.
Die erste genetische Mutation, die zu WHIM führt, wurde 2003 identifiziert. Wissenschaftliche Forschung, einschließlich Arbeiten an X4, hat seitdem andere Mutationen identifiziert, die zu der Krankheit führen. Defektes CXCR4-Protein hält die Signalübertragung des CXCR4-Signalwegs in einem hyperaktiven Zustand, was wiederum dazu führt, dass Immunzellen im Knochenmark eingeschlossen bleiben, sagte Tarrant. Sie vergleicht diesen Weg mit einem Ein-Aus-Schalter, um Zellen aus dem Knochenmark zu entfernen. Das Medikament von X4 ist ein kleines Molekül, das selektiv auf den CXCR4-Zellrezeptor abzielt und ihn blockiert.
„Bei WHIM haben viele Patienten ein Problem mit dem Ausschalten (Ausschalten), sodass die Signalisierung ständig eingeschaltet ist“, sagte Tarrant. „Es ist hyperaktiv. Dieses Medikament dämpft die hyperaktive Signalübertragung.“
X4 untersuchte Mavorixafor in einer placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie, an der 31 Patienten mit WHIM-Syndrom teilnahmen. Das Hauptziel der 52-wöchigen Studie bestand darin, einen statistisch signifikanten Anstieg der Zeit, gemessen in Stunden, zu zeigen, in der die Neutrophilenzahlen über einem bestimmten Schwellenwert lagen. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie dieses Ziel sowie einen wichtigen sekundären Endpunkt, nämlich die Messung der Lymphozytenzahl, erreichte. Weitere Ergebnisse zeigten, dass das X4-Medikament zu einer statistisch signifikanten Verringerung der jährlichen Infektionsraten und einer klinisch bedeutsamen Verringerung der Schwere und Dauer von Infektionen führte. Das Medikament wurde von den Studienteilnehmern gut vertragen.
Eine seltene Krankheit wird typischerweise als eine Krankheit definiert, von der 200.000 oder weniger Patienten in den USA betroffen sind. Laut der Marktforschung von X4 ist WHIM äußerst selten und betrifft etwa 1.000 Menschen in den USA. Das mittlere Diagnosealter liegt bei 5,5 Jahren. Bei manchen Patienten kann es jedoch viel länger dauern, bis sie herausfinden, was los ist. Tarrant sagte, ihre erste klinische Begegnung mit WHIM sei jemand gewesen, dessen Krankheit erst diagnostiziert wurde, als der Patient Ende 30 war. Während beim Neugeborenen-Screening einige primäre Immundefekte festgestellt werden können, gehört WHIM nicht dazu. Diese Tests erfassen nur Kinder mit extrem niedrigen Immunzellenwerten, erklärte Tarrant. Die niedrigen WHIM-Werte können im Blutbild gesehen werden. Aber bei Kindern werden normalerweise nicht viele Blutabnahmen durchgeführt, sagte sie.
Während WHIM mit einem Gentest diagnostiziert werden kann, der die CXCR4-Mutation bestätigt, stellte Chief Commercial Officer Mark Baldry fest, dass die Entscheidung der FDA dies nicht erfordert. Das Etikett von Xolremdi deckt Patienten ab, bei denen eine klinische Diagnose von WHIM vorliegt. Xolremdi ist in 100-mg-Kapseln erhältlich und wird entsprechend dem Gewicht des Patienten dosiert. Patienten mit einem Gewicht von 50 kg (ca. 110 Pfund) oder mehr werden angewiesen, einmal täglich 400 mg einzunehmen. Für diese Patienten beträgt der jährliche Großhandelspreis des Arzneimittels 496.400 US-Dollar. Personen mit einem Gewicht unter 50 kg nehmen einmal täglich eine 300-mg-Dosis Xolremdi ein, wofür ein Jahrespreis von 372.300 US-Dollar anfällt. Basierend auf Erfahrungen aus klinischen Studien und Unternehmensforschung schätzt X4, dass 90 % der WHIM-Patienten die höhere Dosis benötigen. Baldry sagte, Xolremdi sei jetzt verfügbar, fügte jedoch hinzu, dass es sechs Monate bis ein Jahr dauern könne, bis die Kostenträger mit der Kostenübernahme beginnen.
Mavorixafor wurde von Genzyme, einer Sanofi-Tochtergesellschaft, lizenziert. Mit der Zulassung des Moleküls schulde X4 nun eine Meilensteinzahlung in Höhe von 7 Millionen US-Dollar sowie Lizenzgebühren aus Produktverkäufen, sagte Finanzvorstand Adam Mostafa. Das Unternehmen gibt derzeit keine Verkaufsprognose für das Medikament ab. Mit der Zulassung ist ein Priority-Review-Gutschein verbunden, den X4 künftig für eine schnellere behördliche Prüfung verschiedener Medikamente für seltene Krankheiten nutzen kann. Doch in der Regel monetarisieren Unternehmen diese Gutscheine und verkaufen sie zu Preisen von über 100 Millionen US-Dollar. Mostafa sagte, X4 plane, seinen Gutschein zu verkaufen, und Sanofi-Genzyme stehe der Erlös aus diesem Verkauf nicht zu.
X4 prüft Mavorixafor auch zur Behandlung chronischer Neutropenie. Laut einer Investorenpräsentation geht das Unternehmen davon aus, bis Ende Juni mit einer Phase-3-Studie in dieser Indikation zu beginnen. Die Pipeline umfasst zwei weitere gegen CXCR4 gerichtete Medikamente. X4P-003 ist ein Medikament der nächsten Generation, das laut X4 verbesserte Eigenschaften und potenzielle Anwendungen bei anderen mit dem CXCR4-Rezeptor verbundenen Krankheiten aufweist. Mittlerweile bietet X4P-002 die Möglichkeit, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, um dieses Ziel zu erreichen. Beide Moleküle befinden sich in der präklinischen Entwicklung.
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