Mutationen in nichtkodierender DNA werden in einigen krebsauslösenden Genen funktionsfähig

Es ist bekannt, dass einige Gene Krebs auslösen, und erstaunliche neue Forschungsergebnisse zeigen, warum: Mutationen in den nichtkodierenden Regionen werden funktionsfähig, verändern die Häufigkeit von Boten-RNA oder mRNA und erleichtern möglicherweise die Zellproliferation. Noch überraschender ist, dass die Anzahl der Mutationen in diesen Regionen die Überlebenszeit von Patienten bei bestimmten Krebsarten vorhersagen kann.

Bei den meisten Genen handelt es sich um eine DNA-Sequenz, die die Rezepte für die Produktion von Proteinen enthält. Proteine ​​wiederum sind Ketten von Aminosäuren, die der Körper verwendet, um Signale zwischen Zellen zu senden, Gewebe aufzubauen und zu reparieren und für unzählige andere lebensnotwendige Funktionen. Innerhalb dieser Gene werden bestimmte Bereiche direkt in Proteine ​​übersetzt, während andere, sogenannte nichtkodierende Regionen, nicht direkt zur Proteinproduktion beitragen.

Aber diese stillen, nicht kodierenden Regionen sind alles andere als faul. Sie verhalten sich während eines Spiels ähnlich wie ein Basketballtrainer und weisen die aktiven Regionen des Gens an, ihre Expression entweder zu verstärken oder zu unterdrücken, und spielen somit eine entscheidende regulatorische Rolle.

Mutationen in diesen nichtkodierenden Bereichen kommen relativ häufig vor. Früher ging man jedoch davon aus, dass sie nur minimale Auswirkungen auf die Funktionen eines Organismus haben, da sie die Rezeptur eines Proteins nicht verändern. Doch was passiert mit ihren regulatorischen Pflichten, wenn es zu einer Mutation kommt?

Forscher der UCLA haben jetzt eine Antwort. Mutationen in diesen nichtkodierenden Bereichen kommen relativ häufig vor. Früher ging man jedoch davon aus, dass sie nur minimale Auswirkungen auf die Funktionen eines Organismus haben, da sie die Rezeptur eines Proteins nicht verändern. Doch Forscher der UCLA machten eine wichtige Entdeckung: Diese Mutationen führen zur Produktion abnormaler Mengen an mRNA. mRNA dient als Kurier der DNA und transportiert den Bauplan für die Proteinproduktion vom Zellkern zum Zytoplasma, wo Proteine ​​synthetisiert werden.

Wenn Mutationen Veränderungen im mRNA-Spiegel verursachen, kann dies entweder zu einem Überschuss oder einem Defizit in der Proteinproduktion führen, vergleichbar mit der kulinarischen Katastrophe, wenn man in einem Rezept einen Teelöffel mit einer Tasse Salz verwechselt. Da es sich bei Krebs um ein unkontrolliertes Zellwachstum handelt, könnte die große Menge an mRNA die Proliferation von Zellen aktivieren oder nicht hemmen, was letztendlich zu Tumoren und Krebs führt.

Die Forscher machten diese Entdeckung, indem sie Tausende von Mutationen zu voll funktionsfähigen DNA-Reportern synthetisierten – einer Art Gen, das Wissenschaftlern hilft, zu untersuchen, was ein Gen ausdrückt –, die sie in Zellen einbrachten und dann die daraus resultierenden Veränderungen in der mRNA-Häufigkeit analysierten. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

„Die Vorhersage der Ergebnisse von Mutationen in Protein-kodierenden Regionen ist relativ einfach, aber das Verständnis der Funktionen von Mutationen in nicht-kodierenden Regionen stellt eine erhebliche Herausforderung dar“, sagte der entsprechende Autor Xinshu „Grace“ Xiao, Professor für integrative Biologie und Physiologie an der UCLA. „Wir haben ein Hochdurchsatzexperiment entwickelt, das in der Lage ist, eine Vielzahl von Mutationen gleichzeitig zu bewerten.“

Einige nichtkodierende Mutationen sind so selten, dass sie nur bei wenigen Individuen auftreten. Außerdem hat jeder Mensch seine eigenen einzigartigen Mutationen. Seltene Mutationen sind schwierig zu untersuchen, da sie aufgrund ihrer Seltenheit nur schwer in statistisch aussagekräftigen Mengen erhältlich sind.

„Wir haben uns auf diese kaum verstandenen seltenen Mutationen konzentriert, weil wir mit unserer Methode eine beliebige Anzahl davon erzeugen konnten, was eine beispiellose Gelegenheit bot, herauszufinden, was sie bewirken“, sagte Xiao.

Diese Untersuchung führte zu einer völlig unvorhergesehenen Entdeckung: Viele der seltenen, funktionellen Mutationen standen mit Genen in Verbindung, die mit Krebspfaden in Verbindung stehen.

Dieser Befund verlagerte die Forschung auf die Aussonderung von Genen, von denen bekannt ist, dass sie Krebs auslösen. Diese berüchtigten Krebstreibergene weisen viele somatische Mutationen auf, die im Laufe des Lebens des Individuums und nicht durch Vererbung erworben werden, und zwar in nicht kodierenden Regionen, die nicht verstanden werden. Das Team wiederholte seine Experimente und testete dieses Mal 11.929 somatische Mutationen in 166 Krebstreibergenen.

Sie fanden heraus, dass ein großer Teil – 33 % – somatischer Mutationen in nichtkodierenden Regionen von 155 der 166 getesteten Krebstreibergene die mRNA-Häufigkeit verändern können. Aber Xiaos Gruppe hörte hier nicht auf. Sie durchsuchten eine Krebsdatenbank nach Patienten, die diese seltenen mRNA-modulierenden Mutationen aufwiesen, und fanden viele. Das Umdrehen dieses Steins brachte eine noch größere Überraschung zum Vorschein.

„Die Anzahl funktioneller Mutationen in nicht translatierten Regionen kann das Überleben von Patienten bei bestimmten Krebsarten vorhersagen“, sagte Ting Fu, der Erstautor des Artikels und Postdoktorand in Xiaos Labor. „Wir nannten diese Metrik ‚untranslatierte Tumormutationslast‘ oder uTMB und stellten fest, dass der Zusammenhang zwischen uTMB und Plattenepithelkarzinomen der Lunge sowie Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen besonders auffällig ist.“

Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege für die Entwicklung prognostischer Testtools. Durch die Berechnung des uTMB für einzelne Patienten könnten Angehörige der Gesundheitsberufe wertvolle Vorhersagen über die Überlebensergebnisse gewinnen, um sie bei der Auswahl der wirksamsten Behandlungsoptionen zu unterstützen.

Die Ergebnisse signalisieren auch eine vielversprechende neue Richtung für die Erforschung der Genregulationsmechanismen bei Krebs. Das Verständnis, wie diese Mutationen die mRNA-Häufigkeit – und damit auch die Proteinproduktion – beeinflussen, könnte Aufschluss über die komplizierten Prozesse geben, die das Fortschreiten des Krebses vorantreiben.

„Unser nächstes Ziel ist es, die genauen Regulationsmechanismen zu entschlüsseln, durch die diese Mutationen in Krebszellen funktionieren. Angesichts ihres Einflusses auf die mRNA-Spiegel könnten die zugrunde liegenden Mechanismen für den Fortschritt der Krebsbehandlung von entscheidender Bedeutung sein“, sagte Xiao.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health unterstützt.

Geschrieben von Holly Ober

Quelle: UCLA

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