Es ist bekannt, dass bestimmte Gene Krebs verursachen, und überraschende neue Forschungsergebnisse zeigen, warum: Mutationen in nicht-kodierenden Regionen werden funktionsfähig, verändern die Häufigkeit von Boten-RNA oder mRNA und erleichtern möglicherweise die Zellproliferation. Noch überraschender ist, dass die Anzahl der Mutationen in diesen Regionen vorhersagen kann, wie lange Patienten bei bestimmten Krebsarten überleben.
DNA – illustratives Foto. Bildnachweis: Pixabay (Kostenlose Pixabay-Lizenz)
Bei den meisten Genen handelt es sich um eine DNA-Sequenz, die die Rezepte für die Produktion von Proteinen enthält. Proteine wiederum sind Ketten von Aminosäuren, die der Körper verwendet, um Signale zwischen Zellen zu senden, Gewebe aufzubauen und zu reparieren und unzählige andere lebensnotwendige Funktionen zu erfüllen. Innerhalb dieser Gene werden einige Bereiche direkt in Proteine übersetzt, während andere, sogenannte nichtkodierende Regionen, nicht direkt zur Proteinproduktion beitragen.
Aber diese stillen, nicht kodierenden Regionen sind alles andere als faul. Sie verhalten sich während eines Spiels ähnlich wie ein Basketballtrainer, indem sie die aktiven Regionen des Gens anweisen, ihre Expression zu erhöhen oder zu unterdrücken, und spielen so eine entscheidende regulatorische Rolle.
Mutationen in diesen nicht-kodierenden Bereichen sind relativ häufig, man ging jedoch früher davon aus, dass sie nur minimale Auswirkungen auf die Funktionen eines Organismus haben, da sie die Rezeptur eines Proteins nicht veränderten. Doch was passiert mit ihren regulatorischen Funktionen, wenn es zu einer Mutation kommt?
UCLA-Forscher haben jetzt eine Antwort. Mutationen in diesen nicht-kodierenden Bereichen sind relativ häufig, man ging jedoch früher davon aus, dass sie nur minimale Auswirkungen auf die Funktionen eines Organismus haben, da sie die Rezeptur eines Proteins nicht veränderten. Aber Forscher der UCLA haben eine wichtige Entdeckung gemacht: Diese Mutationen führen zur Produktion abnormaler Mengen an mRNA. mRNA dient als Bote für die DNA und transportiert das Muster der Proteinproduktion vom Zellkern zum Zytoplasma, wo Proteine synthetisiert werden.
Wenn Mutationen Veränderungen im mRNA-Spiegel verursachen, kann dies zu einer übermäßigen oder mangelhaften Proteinproduktion führen, ähnlich der kulinarischen Katastrophe, wenn man in einem Rezept einen Teelöffel mit einer Tasse Salz verwechselt. Da es sich bei Krebs um unkontrolliertes Zellwachstum handelt, könnte die große Menge an mRNA die Zellproliferation aktivieren – oder nicht hemmen –, was letztendlich zu Tumoren und Krebs führt.
Die Forscher machten die Entdeckung, indem sie Tausende von Mutationen in voll funktionsfähigen DNA-Reportern synthetisierten – einer Art Gen, das Wissenschaftlern hilft, zu untersuchen, was ein Gen ausdrückt –, die sie in Zellen einführten und dann die daraus resultierenden Veränderungen in der mRNA-Häufigkeit analysierten. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.
„Die Folgen von Mutationen in Protein-kodierenden Regionen vorherzusagen ist relativ einfach, aber das Verständnis der Funktionen von Mutationen in nicht-kodierenden Regionen stellt eine erhebliche Herausforderung dar“, sagte der korrespondierende Autor. Xinshu „Grace“ Xiao, Professorin für integrative Biologie und Physiologie an der UCLA. „Wir haben ein Hochdurchsatzexperiment entwickelt, mit dem ein breites Spektrum an Mutationen gleichzeitig bewertet werden kann. »
Einige nichtkodierende Mutationen sind so selten, dass sie nur bei wenigen Individuen auftreten. Darüber hinaus hat jeder Mensch seine eigenen Mutationen. Seltene Mutationen sind schwer zu untersuchen, da es aufgrund ihrer Seltenheit schwierig ist, sie in statistisch signifikanten Mengen zu erhalten.
„Wir haben uns auf diese kaum verstandenen seltenen Mutationen konzentriert, weil wir mit unserer Methode eine unbegrenzte Anzahl davon erzeugen konnten, was eine beispiellose Gelegenheit bot, zu verstehen, was sie bewirken“, sagte Xiao.
Diese Untersuchung führte zu einer völlig unerwarteten Entdeckung: Viele der seltenen funktionellen Mutationen standen im Zusammenhang mit Genen, die mit Krebspfaden in Verbindung stehen.
Diese Entdeckung richtete die Forschung auf die Auswahl von Genen, von denen bekannt ist, dass sie Krebs verursachen. Diese berüchtigten krebserregenden Gene weisen viele somatische Mutationen in nicht kodierenden Regionen auf, die nicht verstanden werden – die im Laufe des Lebens des Individuums und nicht durch Vererbung erworben werden. Das Team wiederholte seine Experimente und testete dieses Mal 11.929 somatische Mutationen in 166 krebserregenden Genen.
Sie fanden heraus, dass ein großer Teil – 33 % – der somatischen Mutationen in den nicht-kodierenden Regionen von 155 der 166 getesteten Krebstreibergene die mRNA-Häufigkeit verändern können. Aber Xiaos Gruppe hörte hier nicht auf. Sie durchsuchten eine Krebsdatenbank nach Patienten mit diesen seltenen mRNA-modulierenden Mutationen und fanden viele. Das Umdrehen des Steins brachte eine noch größere Überraschung zum Vorschein.
„Die Anzahl funktioneller Mutationen in nicht translatierten Regionen kann das Überleben von Patienten bei bestimmten Krebsarten vorhersagen“, sagte Ting Fu, Erstautorin der Arbeit und Postdoktorandin in Xiaos Labor. „Wir nannten dieses Maß „untranslatierte Tumormutationslast“ oder uTMB und fanden den Zusammenhang zwischen uTMB und Plattenepithelkarzinomen der Lunge sowie Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen besonders auffällig.
Diese Entdeckung eröffnet neue Wege für die Entwicklung prognostischer Testtools. Durch die Berechnung des uTMB für jeden Patienten könnten medizinische Fachkräfte wertvolle Vorhersagen über die Überlebensergebnisse erhalten, um sie bei der Auswahl der wirksamsten Behandlungsoptionen zu unterstützen.
Die Ergebnisse signalisieren auch eine vielversprechende neue Richtung für die Erforschung der genetischen Regulationsmechanismen bei Krebs. Das Verständnis, wie diese Mutationen die mRNA-Häufigkeit – und damit auch die Proteinproduktion – beeinflussen, könnte Aufschluss über die komplexen Prozesse geben, die zum Fortschreiten von Krebs führen.
„Unser nächstes Ziel ist es, die genauen Regulationsmechanismen aufzudecken, durch die diese Mutationen in Krebszellen wirken. Angesichts ihres Einflusses auf die mRNA-Spiegel könnten die zugrunde liegenden Mechanismen für den Fortschritt der Krebsbehandlung von entscheidender Bedeutung sein“, sagte Xiao.
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health unterstützt.
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Quelle: UCLA
Ursprünglich veröffentlicht in The European Times.
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