Ein Team unter der Leitung von Forschern der UCLA und der University of Pennsylvania hat einen einzigartigen Katalog der Gen-Isoformen-Variation im sich entwickelnden menschlichen Gehirn erstellt. Dieser neue Datensatz liefert entscheidende Einblicke in die molekularen Grundlagen neurologischer Entwicklungsstörungen und psychiatrischer Hirnstörungen und ebnet den Weg für gezielte Therapien.
DNA – illustratives Foto. Bildnachweis: Pixabay (Kostenlose Pixabay-Lizenz)
Die in Science veröffentlichte Studie beschreibt auch, wie die Expression von Transkripten je nach Zelltyp und Zellreife variiert, und kommt zu dem Ergebnis, dass eine Änderung der Expressionsniveaus genetischer Isoformen uns helfen kann, besser zu verstehen, wie sich das menschliche Gehirn entwickelt.
Jede Zelle in unserem Körper enthält die gleichen genetischen Informationen, die in der DNA kodiert sind, aber es ist die Expression verschiedener Proteine, die in mRNA-Transkripten kodiert sind, die den Zellen ihre unterschiedlichen Funktionen verleihen. Diese vielfältigen Proteine oder Isoformen entstehen meist durch alternatives Spleißen – ein Prozess, der im Gehirn weit verbreitet ist und zu seinem breiten Spektrum an Proteinen und Eigenschaften beiträgt.
„Aufgrund unserer früheren Forschung wussten wir, dass die Isoformenregulation ein wichtiges molekulares Merkmal für das Verständnis der Gehirnentwicklung und des genetischen Risikos für neuropsychiatrische Erkrankungen ist“, sagte Dr. Luis de la Torre-Ubieta du Eli und das Edythe Broad Center for Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA, der die Studie gemeinsam mit Dr. Michael Gandal, außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Genetik an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, leitete.
Bisher wurde die Rolle der zelltypspezifischen Spleißen- und Transkriptions-Isoformen-Diversität im sich entwickelnden menschlichen Gehirn trotz ihrer Verbreitung aufgrund von Einschränkungen früherer Generationen von Sequenzierungstechnologien nicht systematisch untersucht. Hier konnten Forscher neue Long-Read-Sequenzierungstechnologien der dritten Generation nutzen, um RNA-Moleküle voller Länge zu erfassen und das vollständige Transkriptom von zwei Hauptregionen des sich entwickelnden Neokortex zu profilieren: der Keimzone, die Stammzellen enthält, und der kortikalen Zone . Platte, die die neu erzeugten Neuronen beherbergt.
Diese Technologie ermöglichte es Forschern, 214.516 einzigartige Isoformen zu entdecken, von denen mehr als 70 % noch nie zuvor untersucht wurden. Anschließend verglichen sie die beiden Regionen des sich entwickelnden Gehirns und stellten fest, dass Veränderungen der Isoform-Expressionsniveaus für die Neurogenese, Differenzierung und das Zellschicksal – im Wesentlichen für die Gehirnreifung – wichtig sind.
Forscher haben Tausende von Isoformveränderungen entdeckt, die während der Gehirnentwicklung auftreten und bisher nicht charakterisierte RNA-bindende Proteine in Zellidentitäts- und Zellschicksalentscheidungen verwickeln. Ihre Ergebnisse klären auch genetische Risikomechanismen für neurologische Entwicklungsstörungen und neuropsychiatrische Störungen auf, einschließlich einer Neubewertung der Bedeutung und klinischen Relevanz Tausender seltener genetischer Varianten.
„Wir haben herausgefunden, dass Gene mit einem hohen Risiko für Autismus oder neurologische Entwicklungsstörungen tendenziell Gene sind, die mehr Isoformen aufweisen, und diese Isoformen werden während der Neurogenese unterschiedlich exprimiert“, sagte de la Torre, Assistenzprofessor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften. „Dies impliziert, dass eine Fehlregulation der Expression spezifischer Isoformen ein potenzieller Mechanismus ist, der diesen Störungen zugrunde liegt.“ »
Wissenschaftler, die das Gehirn untersuchen, stützen sich häufig auf öffentlich zugängliche Kataloge von Genen und Gentranskripten. Allerdings sind menschliche Gehirngewebe, insbesondere embryonale Gewebe, schwer zugänglich, was die Vollständigkeit dieser Datensätze einschränkt. Für diese Studie erhielten die Forscher sechs sich entwickelnde menschliche Neocortex-Gewebeproben, die die mittlere Schwangerschaftsperiode bzw. 15 bis 17 Wochen nach der Empfängnis repräsentieren. Dieser Moment in der Entwicklung des menschlichen Gehirns stellt ein kritisches Fenster dar, in dem die Komplexität unseres Gehirns – des komplexesten Organs unseres Körpers – zum Vorschein kommt.
„Diese Gewebeproben ermöglichten eine erstaunliche Entdeckung neuer Transkripte“, sagte Gandal. „Und weil diese Datenbanken diese kritischen Zeiten nicht berücksichtigt oder dargestellt haben, können wir unser Verständnis darüber, wie Gene im Kontext der menschlichen Gehirnentwicklung reguliert werden, erheblich erweitern.“ »
Die Studienergebnisse hätten starke therapeutische Implikationen und könnten klinisch umsetzbar sein, sagten die Forscher. Die Entdeckung neuer Transkripte könnte den Weg für die Identifizierung neuer Therapieansätze im Rahmen von Gentherapieversuchen oder gezielten Therapieversuchen für Personen ebnen, die seltene Mutationen im Zusammenhang mit psychiatrischen oder neurologischen Entwicklungsstörungen tragen.
Kurzfristig werden die Daten auch direkte Auswirkungen auf die Verbesserung unserer Fähigkeit haben, genetische Diagnosen von neurologischen Entwicklungsstörungen zu stellen. Da die Studie mehrere tausend genetische Varianten aufdeckte, die eine größere Auswirkung haben als bisher angenommen, können Familien oder Personen, die diese Varianten tragen, besser verstehen, wie ihre Kinder für bestimmte Erkrankungen prädisponiert sein könnten.
Gandal teilte den Datensatz mit mehreren Kollegen am Children’s Hospital of Philadelphia, wo eine große Population von Kindern mit seltenen neurologischen Entwicklungsstörungen oder nicht diagnostizierten Entwicklungsstörungen lebt. Ärzte nutzen diese Ressource bereits, um die Neurogenetik diagnostisch besser interpretieren zu können.
„Ich freue mich wirklich, diese Ressource nutzen zu können, um Patienten zu helfen“, sagte Gandal, der auch praktizierender Psychiater ist. „Dieses Wissen bringt uns näher daran, gezielte Behandlungen zu entwickeln und genetische Mechanismen viel spezifischer zu verstehen.“ »
Weitere UCLA-Autoren sind Ashok Patowary, Pan Zhang, Celine K. Vuong, Xinzhou Ge, Kangcheng Hou, Minsoo Kim, Michael Margolis, Bogdan Pasaniuc und Jingyi Jessica Li. Connor Jops, Naihua Gong, Daniel Vo, Xusheng Wang und Chunyu Liu haben zu dieser Studie beigetragen.
Die Forschung wurde von der Simons Foundation Autism Research Initiative, dem National Institute of Mental Health, der National Science Foundation und dem UCLA Medical Scientist Training Program unterstützt.
Quelle: UCLA
Ursprünglich veröffentlicht in The European Times.
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