Eine Gentherapie von Sarepta Therapeutics, die den Bestätigungstest nicht bestanden hatte, hat nun ihre beschleunigte FDA-Zulassung in eine herkömmliche umgewandelt, wodurch die Anwendung der Behandlung auf eine größere Gruppe von Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne ausgeweitet werden kann. Bei der Zulassung der Therapie berief sich der oberste Biologika-Beamte der FDA auf eine breitere Palette unterstützender Beweise und setzte sich damit über die Mitarbeiter der Behörde hinweg, die nicht davon überzeugt waren, dass die Daten zeigen, dass die Therapie bei der Behandlung der Muskelschwundkrankheit wirksam ist.
Die am späten Donnerstag bekannt gegebene Entscheidung der FDA erlaubt die Anwendung der Therapie Elevidys bei allen Duchenne-Patienten ab 4 Jahren. Für Patienten, die noch laufen können, handelt es sich um eine Standardzulassung der FDA. Bei Patienten ab 4 Jahren, deren Krankheit so weit fortgeschritten ist, dass sie einen Rollstuhl benötigen, handelt es sich bei der Entscheidung der FDA jedoch um eine beschleunigte Zulassung, die eine zusätzliche bestätigende klinische Studie erfordert, um zu bestätigen, dass Elevidys diesen Patienten hilft.
Die Muskeldystrophie Duchenne beruht auf genetischen Mutationen, die zu einem Mangel an Dystrophin führen, einem Protein, das für die Muskelfunktion von entscheidender Bedeutung ist. Das Gen, das für Dystrophin kodiert, befindet sich auf dem X-Chromosom, sodass Duchenne fast ausschließlich Jungen betrifft. Ohne Dystrophin entwickeln die Patienten eine zunehmend schlimmere Muskelschwäche, die schließlich tödlich endet, da die Krankheit die Lunge und das Herz befällt. Die für Duchenne zugelassenen Kortikosteroide können das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen. Das in Cambridge, Massachusetts, ansässige Unternehmen Sarepta hat bereits drei Duchenne-Medikamente zugelassen, die wirken, indem sie den Proteinproduktionsapparat einer Zelle dazu bringen, eine verkürzte Version von Dystrophin zu produzieren. Aber jede dieser Antisense-Oligonukleotid-Therapien von Sarepta spricht nur eine bestimmte genetisch definierte Patientengruppe an. Alle drei sind außerdem chronische Behandlungen, d. h. einmal wöchentlich verabreichte Infusionen, die lebenslang eingenommen werden müssen.
Ziel der Gentherapie ist es, mit einer einmaligen Behandlung ein gewisses Maß an Dystrophinproduktion wiederherzustellen. Das Gen, das für dieses Protein kodiert, ist groß – zu groß für die gentechnisch veränderten Viren, mit denen ein genetisches Medikament in die Zellen eingebracht wird. Elevidys verwendet eine Miniversion des Gens, das wiederum für eine kleinere Version von Dystrophin kodiert. Elevidys erhielt im vergangenen Juni eine beschleunigte Zulassung auf Grundlage von Daten aus Phase 2, die zeigten, dass die Therapie zur Produktion von Mikrodystrophin führte. Dieses Ziel ist ein Surrogatendpunkt – ein Hinweis darauf, dass die Therapie wirken könnte. Um den Nutzen für den Patienten zu bestätigen und die beschleunigte Zulassung in eine herkömmliche umzuwandeln, musste Elevidys in einer Bestätigungsstudie zusätzliche Ziele erreichen, die zeigen sollte, dass Mikrodystrophin den Muskeln hilft. Diese Veränderung wurde nach einer weit verbreiteten Bewertungsskala zur Beurteilung der motorischen Funktion bei Duchenne-Patienten bewertet.
Ein Hauptziel wurde verfehlt, aber sekundäre Endpunkte wurden erreicht
Im vergangenen Oktober berichtete Sarepta über Ergebnisse, die zeigten, dass die Verbesserung der Punktzahl in der Elevidys-Gruppe nicht ausreichte, um im Vergleich zur Placebo-Gruppe statistische Signifikanz zu erreichen. Dennoch wies das Unternehmen auf statistisch signifikante Punkteveränderungen bei sekundären Zielen hin, die andere Messungen der Muskelfunktion umfassten, etwa wie schnell die Patienten 10 Meter gehen und wie schnell sie vom Boden aufstehen können.
Ein Memo mit der Erklärung der Schlussfolgerungen der FDA-Gutachter ist auf der Website der Behörde veröffentlicht. Die Gutachter erkannten die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte an, weisen jedoch darauf hin, dass sie aufgrund des Studiendesigns nicht unterscheiden können, ob der Nutzen von Elevidys herrührt oder reiner Zufall ist. Die Gutachter erkannten außerdem Videobeweise und Zeugenaussagen zum Patientennutzen an, die während einer Sitzung des FDA-Beratungskomitees im letzten Jahr vorgebracht wurden. Sie sagten, dass der Placeboeffekt wahrscheinlich keinen solch nachhaltigen Nutzen bringt, aber das Versagen zweier randomisierter, placebokontrollierter Studien, einen ähnlichen Effekt zu zeigen, deutet darauf hin, dass nur eine Untergruppe von Duchenne-Patienten davon profitieren könnte. Wer diese Responder sind, ist unklar. Außerdem schlossen die randomisierten Studien keine Patienten ein, die nicht gehen konnten, es gibt also keine Hinweise auf eine Wirksamkeit bei diesen Patienten. Die Gutachter sagten, dass die geringere Größe des Mikrodystrophins teilweise für die Studienergebnisse verantwortlich sein könnte.
„Zusammengenommen liefern die Daten insgesamt keinen wesentlichen Beweis für die Wirksamkeit von Elevidys bei der Behandlung von ambulanten DMD-Patienten (Muskeldystrophie Duchenne) jeden Alters“, heißt es in dem klinischen und pharmakologischen Memo der FDA. „Die Ergebnisse sprechen gegen die herkömmliche Zulassung von Elevidys für ambulante DMD-Patienten im Alter von 4 bis 5 Jahren oder für eine Ausweitung der Indikation von Elevidys auf DMD-Patienten unabhängig von Alter oder Ambulanzstatus.“
Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research der FDA, überprüfte dieselben Daten und kam zu anderen Schlussfolgerungen. Marks räumte zwar ein, dass Elevidys das Hauptziel seines Phase-3-Tests nicht erreicht habe, sagte aber in einem separaten Memo, dass die Beobachtungen der sekundären und explorativen Endpunkte seiner Meinung nach zu Ergebnissen geführt hätten, die für Patienten klinisch bedeutsam seien. Zur Frage der Wirksamkeit von Mikrodystrophin sagte Marks, es sei nicht überraschend, dass nur ein Prozentsatz der gesamten Muskelmasse eines Vierjährigen von der Therapie betroffen sein könnte, was nur zu einer teilweisen Korrektur der durch Duchenne verursachten Muskelprobleme führe.
„Eine solche Teilkorrektur ist keineswegs unbedeutend, sondern kann bei wichtigen Funktionsparametern einen Unterschied ausmachen, wie etwa der weiteren Fähigkeit, Treppen zu steigen oder selbstständig zu gehen“, schrieb Marks.
Ein seltener, aber nicht beispielloser Schritt
Es kommt selten vor, dass eine Therapie nach dem Scheitern einer Bestätigungsstudie die behördliche Zulassung erhält, aber es ist schon vorgekommen. Das Biopharma-Informationsdienstleistungsunternehmen Citeline nennt als Beispiel das Krebsmedikament Avastin von Roche. Das Antikörpermedikament erhielt 2009 eine beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Glioblastoma multiforme, einem aggressiven Gehirntumor. Zwar erreichte das Medikament das Gesamtüberlebensziel seiner Bestätigungsstudie nicht, zeigte jedoch statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Ergebnisse beim Maß des progressionsfreien Überlebens. Die FDA kam zu dem Schluss, dass diese Ergebnisse ausreichten, um die herkömmliche Zulassung des Medikaments in dieser Indikation zu unterstützen.
Was Fälle betrifft, in denen ein hochrangiger FDA-Beamter die Mitarbeiter der Behörde bei der Zulassung eines Medikaments überstimmt hat, ist Sareptas erstes Duchenne-Medikament laut Amanda Micklus, Chefanalystin bei Citeline, wahrscheinlich das berühmteste Beispiel. Exondys 51 erhielt 2016 eine beschleunigte Zulassung. Diese behördliche Entscheidung überwand die Einwände der FDA-Prüfer und ein negatives Votum eines FDA-Beratungsausschusses. Janet Woodcock, damals Leiterin des Center for Drug Evaluation and Research der Behörde, stimmte der beschleunigten Zulassung der Therapie auf der Grundlage klinischer Daten zu, die auf eine erhöhte Dystrophinproduktion hinwiesen. Sarepta muss die Bestätigungsstudie zur Bewertung der Wirkung von Exondys 51 auf die Muskeln noch abschließen.
Die Zulassung von Elevidys erfolgte eine Woche, nachdem Pfizers experimentelle Gentherapie für Duchenne das Hauptziel der klinischen Phase-3-Studie nicht erreicht hatte. Pfizer sagte, es prüfe noch die nächsten Schritte für die Therapie, aber Analysten sind skeptisch, was ihre Zukunft angeht. Anders als die Sarepta-Therapie konnte Pfizers Behandlung weder die primären noch die sekundären Endpunkte der Studie erreichen. Unterdessen befinden sich die Mikrodystrophin-Gentherapien der Konkurrenten Solid Biosciences, Genethon und Regenxbio alle in früheren Entwicklungsstadien.
Elevidys hat einen Großhandelspreis von 3,2 Millionen Dollar für die einmalige Behandlung. Sarepta meldete für das Produkt einen Umsatz von 200,3 Millionen Dollar im Jahr 2023. In einer Mitteilung an die Investoren am Freitag schrieb der Analyst Tim Lugo von William Blair, dass die Zulassung von Elevidys das „Best-Case-Szenario“ für Sarepta sei. Bei den meisten Duchenne-Patienten unter 4 Jahren ist die Krankheit noch nicht diagnostiziert worden und sie werden daher in die Altersgruppe kommen, die durch das erweiterte Elevidys-Label abgedeckt wird, was den Markt für das Produkt öffnet. William Blair prognostiziert, dass die Therapie im Jahr 2025 einen Umsatz von etwa 3,2 Milliarden Dollar erzielen wird. Allgemeiner betrachtet schrieb Lugo, dass die Auswirkungen der Elevidys-Zulassung den gesamten Gentherapiesektor betreffen könnten.
„Die nachhaltigen Auswirkungen der Zulassung werden die FDA und den Gentherapie-Bereich wahrscheinlich noch einige Zeit prägen, und wir glauben, dass in mehreren Bereichen der Behörde ein stärker patientenorientierter und weniger kontroverser FDA-Überprüfungsprozess fortgesetzt werden dürfte, insbesondere bei heterogenen und tödlichen Krankheiten mit wenigen guten Behandlungsmöglichkeiten“, sagte er.
Weitere klinische Tests von Elevidys sind im Gange. Ein laufender Phase-2-Test könnte dazu beitragen, die Behandlung auf jüngere Patienten auszuweiten. Sarepta führt außerdem eine Phase-3-Studie durch, an der Patienten teilnehmen, die nicht mehr gehen können, sowie ältere Duchenne-Patienten, die noch gehfähig sind. Diese globale klinische Studie dient als Bestätigungsstudie, die für die beschleunigte Zulassung der Therapie bei nicht gehfähigen Duchenne-Patienten erforderlich ist. Roche besitzt im Rahmen eines 2019 geschlossenen Vertrags die Rechte zur Vermarktung von Elevidys außerhalb der USA. Der Schweizer Pharmariese ist für die Zulassungsanträge und die Vermarktung der Therapie im Rest der Welt verantwortlich.
Foto von Sarepta Therapeutics
