Erste Ergebnisse klinischer Tests einer experimentellen RNA-Therapie von Avidity Biosciences zeigen, dass sie die Expression eines Gens, das einer seltenen, vererbten Form von Muskeldystrophie zugrunde liegt und für das es keine von der FDA zugelassenen Therapien gibt, um die Hälfte reduziert. Darüber hinaus zeigen die Patienten in der Studie Anzeichen einer Wiedererlangung der Muskelfunktion.
Auf Grundlage dieser am Mittwoch bekannt gegebenen ersten Ergebnisse plant Avidity, den Start zusätzlicher Kohorten in der Phase-1/2-Studie zu beschleunigen, die einen Antrag auf behördliche Zulassung für diese Krankheit, die fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD), unterstützen könnten. Weitere Einzelheiten zu den Daten folgen in Kürze. Avidity plant, die vorläufigen Ergebnisse während des jährlichen internationalen Forschungskongresses der FSHD Society vorzustellen, der am Donnerstag und Freitag in Denver stattfinden wird.
Bei FSHD aktiviert eine Überexpression des DUX4-Gens im Skelettmuskel Gene, die für Muskelzellen toxisch sind. Die Patienten erleben eine zunehmend schlimmer werdende Muskelschwäche im ganzen Körper. Schließlich müssen FSHD-Patienten einen Rollstuhl benutzen, um sich fortzubewegen. Avidity schätzt, dass in den USA zwischen 16.000 und 38.000 Menschen an dieser seltenen Krankheit leiden.
Das in San Diego ansässige Unternehmen Avidity will FSHD durch die Stummschaltung des verantwortlichen Gens behandeln. Seine Therapie, früher bekannt als AOC 1020 und jetzt umbenannt in Delpacibart Braxlosiran (Del-Brax), ist Teil einer neuen Klasse von RNA-Therapien, die als Antikörper-Oligonukleotid-Konjugate bezeichnet werden. Diese Therapien bestehen aus einem Antikörper, der die Abgabe der Therapie an Muskelzellen zielt. Dieser Antikörper ist mit einem Oligonukleotid verbunden, das die RNA-Funktion in gewisser Weise modifiziert. Im Fall von Del-Brax ist die RNA-Komponente kleine interferierende RNA (siRNA), die die Expression von DUX4-Messenger-RNA reduzieren soll, was wiederum die Expression des DUX4-Proteins reduziert.
Del-Brax wird in einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie der Phase 1/2 untersucht, in der 39 Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Dosen zugewiesen wurden. Die am Mittwoch bekannt gegebenen vorläufigen Ergebnisse beziehen sich auf 12 Patienten, die die niedrige Dosis erhielten. Im Durchschnitt erfuhren diese Patienten eine Reduktion der von DUX4 regulierten Gene um mehr als 50 %. Tests zeigten auch eine durchschnittliche Reduktion von 25 % für einen neuen zirkulierenden Biomarker und Kreatinkinase, ein wichtiger Indikator für Muskelschäden.
Die klinische Del-Brax-Studie ist nicht darauf ausgelegt, den Nutzen der Muskelfunktion statistisch zu bewerten, untersucht aber Messungen der Beweglichkeit und Muskelkraft. Außerdem werden von Patienten berichtete Ergebnisse und Messungen der Lebensqualität erfasst. Avidity sagte, erste Ergebnisse zeigten eine tendenzielle Verbesserung der Muskelkraft der oberen und unteren Gliedmaßen sowie eine funktionelle Verbesserung, gemessen an der Fähigkeit der Patienten, ihre Arme zu benutzen. Die Vergleichspräparate sind ein Placebo und eine Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf.
Bisher scheint die Therapie sicher und gut verträglich zu sein. In einer Investorenpräsentation sagte Avidity, die häufigsten Nebenwirkungen seien Müdigkeit, Hautausschlag, Anämie und Schüttelfrost. Alle in der Studie berichteten Nebenwirkungen wurden als leicht oder mittelschwer eingestuft. Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen und kein Patient brach die Studie ab.
In einer Mitteilung an die Investoren wies Joseph Schwartz, Analyst bei Leerink Partners, darauf hin, dass die Führungskräfte von Avidity zuvor erklärt hatten, sie wären auf Grundlage von Studien zur Humangenetik und Daten von Mäusen mit einer 20-prozentigen Veränderung der Genexpression zufrieden. Die Ergebnisse übertrafen diese Marke bei weitem.
„Insgesamt halten wir diese Daten für beeindruckend, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Daten aus der ersten und niedrigsten Dosisgruppe stammen“, sagte Schwartz. „Darüber hinaus belegen die Daten, dass eine direkte Ansteuerung von DUX4 bereits nach 4 Monaten einen positiven Einfluss auf die Funktion haben kann und sind eindeutig das Ergebnis von [Avidity’s] strenger Ansatz bei FSHD.“
Avidity hat bei FSHD Konkurrenz. Ähnlich wie Avidity verwendet Dyne Therapeutics zielgerichtete Antikörper, um Oligonukleotide zu liefern, die krankheitsverursachende Gene ansprechen. Dynes FSHD-Programm befindet sich jedoch noch im präklinischen Stadium. Die am weitesten fortgeschrittenen Programme betreffen Myotone Dystrophie Typ 1 und Muskeldystrophie Duchenne. Sanofi hat seine Aktivitäten auf die seltene Muskelerkrankung ausgedehnt. Eine Allianz mit dem RNA-Startup miRecule für 2022 entwickelt eine FSHD-Therapie, die einen Antikörper von Sanofi verwendet; die Forschung befindet sich noch im präklinischen Stadium. Im vergangenen Monat zahlte Sanofi Fulcrum Therapeutics 80 Millionen Dollar im Voraus für die Rechte außerhalb der USA an Losmapimod, einem kleinen Molekül zur Modulation der DUX4-Expression. Dieses Fulcrum-Medikament befindet sich in Phase 3 der Tests.
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