Die biotechnologische Forschung hat Patienten Therapien beschert, die auf der Bearbeitung von DNA basieren. Roche möchte Teil der nächsten Welle genetischer Medikamente mit Schwerpunkt auf RNA sein. Der jüngste Schritt im Rahmen dieser Strategie ist eine Partnerschaft mit Ascidian Therapeutics, einem Startup mit einer Technologie, die RNA bearbeitet, um mehrere Mutationen zu behandeln, die eine Krankheit verursachen.
Gemäß den Bedingungen der Allianz, die letzte Woche bekannt gegeben wurde, zahlt Roche 42 Millionen Dollar im Voraus für die Rechte, Ascidians RNA-Exon-Editing-Technologie für bestimmte neurologische Ziele zu verwenden. Konkrete Ziele bleiben geheim, aber Robert Bell, Ascidians Senior Vice President und Forschungsleiter, sagt, es handle sich um Krankheiten mit einem hohen ungedeckten medizinischen Bedarf.
„Das sind verheerende Krankheiten und die Patienten warten auf Lösungen, und andere haben Lösungen ausprobiert, die nicht funktioniert haben“, sagte er. „Das liegt zum Teil daran, dass die Natur dieser Krankheiten nicht vollständig verstanden wird. Die RNA-Exon-Editierung hat ein echtes Potenzial, einige dieser Probleme zu lösen, die bisher nicht in den Griff bekommen wurden.“
Therapien, die durch die Bearbeitung von Genen durchgeführt werden, nutzen eine Bearbeitungstechnologie wie CRISPR. Das Schneiden wird durch ein Enzym durchgeführt, das nicht im menschlichen Körper vorkommt, was bedeutet, dass es eine Immunreaktion auslösen kann. Gleichzeitig birgt das Schneiden von DNA das Risiko von unerwünschten Bearbeitungen. Ascidians Ansatz in der genetischen Medizin konzentriert sich auf Exons, proteinkodierende RNA-Segmente. Mutierte Exons können zu mutierten Proteinen führen, die Krankheiten verursachen.
Die In-vivo-Therapien von Ascidian sind darauf ausgelegt, krankheitsverursachende Exons zu entfernen und durch funktionelle zu ersetzen. Durch die Bearbeitung der RNA, bevor sie in Protein übersetzt wird, will Ascidian die Produktion vollständiger, funktioneller Proteine ermöglichen. Bell sagt, diese Proteine werden in den richtigen Zellen und zur richtigen Zeit in den richtigen Mengen exprimiert. Bei diesem Ansatz werden weder exogene Enzyme verwendet, noch wird DNA geschnitten, sodass Immunreaktionen oder unerwünschte Änderungen vermieden werden, die bei DNA-Editierungstherapien ein Risiko darstellen.
Das in Boston ansässige Unternehmen Ascidian wurde von der Risikokapitalgesellschaft Apple Tree Partners gegründet und gefördert, die das Startup 2022 vorstellte. Seitdem hat das Unternehmen mit dem Leitprogramm ACDN-01, einer potenziellen Behandlung für die Stargardt-Krankheit, eine erbliche Sehkraftstörung, für die es derzeit keine von der FDA zugelassenen Therapien gibt, die klinische Entwicklung vorangetrieben. Bell sagte, Ascidian habe sich für Stargardt entschieden, weil es ein genetisch definiertes Ziel im ABCA4-Gen hat. Die Größe des Gens erschwert die Behandlung mit einer Gentherapie, die das mutierte Gen ersetzt. Die Herausforderung bei der Bearbeitung von ABCA4 besteht darin, dass mehr als 1.000 Mutationen dieses Gens mit Netzhauterkrankungen in Verbindung gebracht werden, was es unmöglich macht, eine Gen-Editierungstherapie zu entwickeln, die jede einzelne davon behandelt. Durch die Bearbeitung von Exons will Ascidian mehr der Mutationen behandeln, die Stargardt verursachen. Präklinische Daten für ACDN-01 wurden im Mai während der Jahrestagung der American Society of Gene & Cell Therapy vorgestellt. Eine klinische Studie der Phase 1/2 begann Anfang dieses Jahres.
Dan Rosan, Chief Financial and Business Officer, sagte, dass Partnerschaften für Ascidian als Unternehmen mit Plattformtechnologie schon immer Teil seiner langfristigen Strategie gewesen seien. Die Fortschritte des Startups mit seinem führenden internen Programm trugen dazu bei, die Gespräche mit Pharmaunternehmen zu beschleunigen. Roche ist Ascidians erster Pharmapartner.
„Sie hatten eine klare Vorstellung von den Zielen, die sie in Betracht ziehen wollten, und wir führten eine sehr kooperative, wissenschaftlich fundierte Diskussion darüber, ob und wie die Technologie auf diese Ziele anwendbar wäre“, sagte Rosan. „Dies war eine Situation, in der es von Anfang an viel wissenschaftliches Hin und Her gab.“
Roche ist schon lange daran interessiert, RNA gezielt zu bekämpfen, um Krankheiten, insbesondere neurologische Störungen, zu behandeln. Die Beziehung des Schweizer Pharmariesen zu Ionis Pharmaceuticals besteht seit mehr als einem Jahrzehnt und führte zur Entwicklung von Tominersen, einer Antisense-Oligonukleotid-Therapie, die sich an Boten-RNA bindet und so die Produktion des mutierten Proteins verhindert, das die Huntington-Krankheit verursacht. Tominersen befindet sich in der mittleren Phase der klinischen Entwicklung. Die beiden Unternehmen kamen im vergangenen Jahr erneut zusammen, wobei Roche die Lizenzrechte an zwei von Ionis‘ RNA-gerichteten Therapiekandidaten für Alzheimer und Huntington erwarb.
Roches RNA-Ambitionen haben auch zu Kooperationen mit Startups geführt. Der Pharmariese verfolgt im Rahmen einer Partnerschaft mit Atalanta Therapeutics RNA-Interferenztherapien für neurodegenerative Erkrankungen. Außerdem arbeitet er mit Shape Therapeutics zusammen, einem Startup, das programmierbare RNA-Medikamente zur Reparatur der genetischen Krankheitsursachen entwickelt. Als die Shape-Allianz im Jahr 2021 begann, lag der Schwerpunkt auf Neurowissenschaften und seltenen Krankheiten. Ende letzten Jahres wurde die Zusammenarbeit auf eine nicht näher genannte weit verbreitete Krankheit ausgeweitet. Roches RNA-Targeting-Strategie umfasst auch kleine Moleküle, die der Pharmariese durch Kooperationen mit Arrakis Therapeutics, Ribometrix und ReMix Therapeutics verfolgt.
James Sabry, globaler Leiter der Pharmapartnerschaften bei Roche, sagte in einer vorbereiteten Erklärung, dass die Allianz mit Ascidian eine Gelegenheit sei, die RNA-Exon-Editierungstechnologie zu nutzen, die das Potenzial hat, mehrere ganze Exons auf RNA-Ebene mit einer einzigen Behandlung zu editieren. Der Deal sieht vor, dass Ascidian in Zusammenarbeit mit Roche die Entdeckung und bestimmte präklinische Arbeiten übernimmt. Der Pharmariese wird andere präklinische Aktivitäten sowie die klinische Entwicklung, Herstellung und, falls zugelassen, die Vermarktung übernehmen. Ascidian könnte bis zu 1,8 Milliarden Dollar an Meilensteinzahlungen erhalten.
Rosan sagte, die Vorauszahlung verhelfe Ascidian zu mehr Kapital, um zusätzliche interne Programme in der Neurologie oder anderen therapeutischen Bereichen zu entwickeln. Obwohl Ascidians Hauptprogramm auf eine vererbte Augenkrankheit abzielt, ist das Startup kein Ophthalmologieunternehmen. Die meisten der genetisch definierten Ziele, die das Unternehmen erforscht, liegen außerhalb des Auges, sagte Bell. Die Allianz mit Roche ist nicht exklusiv. Ascidian kann seine eigenen neurologischen Therapien für Ziele entwickeln, die nicht von der Vereinbarung abgedeckt sind. Es kann auch andere Ziele mit anderen Unternehmen verfolgen.
„Ich denke, wir werden (von Roche) viel darüber lernen, wie wir Partnerschaften eingehen“, sagte Rosan. „Wir erwarten weitere Partnerschaften, den richtigen Partner für das richtige Ziel.“
Foto von Ascidian Therapeutics
