Trotz einiger Belege, dass Cannabis den Augeninnendruck bei Glaukom senkt, wird es von der ophthalmologischen Gemeinschaft nicht gerne verwendet. Ein Grund dafür: Die kurze Wirkungsdauer bedeutet, dass der Patient viel Marihuana rauchen oder einnehmen muss, um die Wirkung den ganzen Tag über aufrechtzuerhalten. Die Ambitionen von Skye Bioscience, Glaukompatienten diese therapeutischen Vorteile in Form von zweimal täglich einzunehmenden Augentropfen zu bieten, haben ihr Ziel verfehlt. Das Unternehmen in der klinischen Phase richtet seinen Fokus nun auf ein anderes Medikament, das denselben Rezeptor auf andere Weise für eine andere Indikation angreift – Gewichtsverlust. Damit will Skye zeigen, dass es mit einem Überflieger im Bereich Fettleibigkeit mithalten kann.
Skyes Arzneimittelforschung konzentriert sich auf das Endocannabinoid-System, ein biologisches System, das bei der Regulierung einer Reihe physiologischer Prozesse im Körper eine Rolle spielt. Die am Montag bekannt gegebenen Ergebnisse stammen aus einem Test von SBI-100 OE. Dieser Arzneimittelkandidat zielt auf den Endocannabinoid-Rezeptor CB1 ab und aktiviert ihn mit einer THC-Version, die für eine größere Stabilität und Durchdringung des Augengewebes entwickelt wurde. In der placebokontrollierten klinischen Studie der Phase 2a sagte Skye aus San Diego jedoch, dass der Studienmedikamentenarm keine statistisch signifikante Veränderung des Augeninnendrucks bei Glaukompatienten im Vergleich zu Placebo gezeigt habe.
Ein weiterer Prozess, der durch CB1 reguliert wird, ist der Appetit. Seine Blockierung ist mit Gewichtsverlust verbunden. Dieser Ansatz wird von der Pharmaindustrie anerkannt. Sanofi erhielt 2006 die europäische Zulassung für Rimonabant, ein kleines Molekül, das CB1-Rezeptoren gezielt angreift und blockiert. Während Patienten, die das Medikament einnahmen, an Gewicht verloren, stellte sich später heraus, dass die Pille auch Stimmungsschwankungen und Selbstmordgedanken verursachte. Eine Überprüfung durch die Europäische Arzneimittelagentur kam zu dem Schluss, dass die Vorteile des unter dem Namen Accompli vertriebenen Medikaments die Risiken nicht mehr überwiegen. 2008 nahm Sanofi sein CB1-blockierendes Molekül vom Markt.
In den darauffolgenden Jahren haben Wissenschaftler untersucht, wie man CB1 sicher als Medikament verabreichen kann, sagte Skyes Entwicklungsleiter Tu Diep letzte Woche in einem Interview während der BIO-Konferenz in San Diego. Nachfolgende präklinische Forschungen haben gezeigt, dass es nicht notwendig ist, CB1-Rezeptoren im Gehirn anzugreifen, um den durch Rimonabant gezeigten Gewichtsverlust zu erzielen. Dieses Ziel wurde von Inversago Pharma bestätigt, dessen Hauptprogramm INV-202 peripher beschränkt ist – es blockiert CB1-Rezeptoren in Bereichen wie dem Magen-Darm-Trakt, den Nieren, der Leber und der Bauchspeicheldrüse, meidet aber diesen Rezeptor im Gehirn. Beeindruckt von den frühen klinischen Daten der einmal täglich einzunehmenden Pille übernahm Novo Nordisk Inversago letztes Jahr für bis zu 1 Milliarde Dollar.
Obwohl Inversagos Medikament so konzipiert ist, dass es nicht ins Gehirn gelangt, gelangt es laut Diep als kleines Molekül teilweise in das zentrale Nervensystem, genau wie Sanofis Medikament. Im Gegensatz dazu ist Skyes CB1-blockierendes Medikament Nimacimab ein Antikörper. Als großes Molekül kann Nimacimab die Blut-Hirn-Schranke nur schwer durchdringen. Skyes präklinische Studien mit Affen haben dies gezeigt, sagte Diep.
„Wir sehen keine Ansammlung des Medikaments im Gehirn im Laufe der Zeit, was im Gegensatz zu dem steht, was wir bei einigen dieser kleinen Moleküle sehen, sogar bei den peripher beschränkten“, sagte er. „Bei chronischer Dosierung (kleiner Moleküle) sieht man, dass es im Laufe der Zeit zu einer gewissen Ansammlung kommt. Ja, Sie werden wahrscheinlich Gewichtsverlust feststellen, wie Inversago gezeigt hat, aber welches potenzielle Sicherheitsrisiko besteht bei längerer, chronischer Dosierung?“
Nimacimab hat noch einen weiteren Vorteil. Es ist ein allosterisches Medikament, das heißt, es bindet an eine Stelle auf CB1, die sich von der Hauptbindungsstelle für diesen Rezeptor unterscheidet. In einem Krankheitszustand, in dem CB1 und die natürlichen Liganden, die an diese Rezeptoren binden, hochreguliert sind, stellen diese Liganden eine Konkurrenz für ein niedermolekulares Medikament dar, das für die Bindung an die Hauptbindungsstelle des Rezeptors entwickelt wurde. Folglich erfordert ein niedermolekulares Medikament höhere Dosen, um seine therapeutische Wirkung zu erzielen. Höhere Dosen könnten die Sicherheits- und Verträglichkeitsrisiken erhöhen.
Skye hat Nimacimab im Rahmen eines Aktiengeschäfts im vergangenen August durch die Übernahme von Bird Rock Bio in seine Pipeline aufgenommen. Bird Rock hatte Phase-1-Tests des Antikörpers an Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) durchgeführt. Laut Diep zeigten die Ergebnisse, dass der Antikörper gut verträglich sei und eine geringe Rate an gastrointestinalen Komplikationen aufweise.
Skye bereitet sich auf einen Test der Phase 2 vor, dessen Hauptziel es ist, zu zeigen, dass Nimacimab beim Abnehmen besser wirkt als ein Placebo. Diese Proof-of-Concept-Studie hat zwei zusätzliche Kontrollarme: In einem wird Semaglutid getestet, der Hauptbestandteil der GLP-1-Agonisten Ozempic und Wegovy von Novo Nordisk, und in einem anderen Arm wird die Kombination von Nimacimab und Semaglutid untersucht. Diep sagt, diese zusätzlichen Arme werden Skye helfen zu verstehen, wie sein Medikament im Vergleich zu dem von Novo Nordisk abschneidet, um zu sehen, worin sie sich unterscheiden. Statt zu sehen, welches Medikament zu mehr Gewichtsverlust führt, geht es laut Diep darum, Unterschiede in der Art der Gewichtsabnahme aufzuzeigen. Ein Problem bei GLP-1-Agonisten besteht beispielsweise darin, dass ein Teil des verlorenen Gewichts aus Muskelmasse besteht. Skye glaubt, dass die Hemmung von CB1 zu einem Gewichtsverlust führt, bei dem mehr Muskelmasse erhalten bleibt.
„Wir glauben also, dass wir die Körperzusammensetzung verbessern werden, und basierend auf dem Wirkungsmechanismus, den wir in präklinischen Modellen gesehen haben, glauben wir auch, dass die CB1-Hemmung viele ergänzende Stoffwechselverbesserungen mit sich bringt“, sagte Diep.
Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, Nimacimab als Teil von Behandlungskombinationen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen zu empfehlen, sagte Diep. Die Daten könnten auch dazu beitragen, den Anwendungsbereich von Nimacimab auf andere Stoffwechselerkrankungen wie Leber- und Nierenerkrankungen auszuweiten.
In seinem Finanzbericht für das erste Quartal 2024 gab Skye an, zum 31. März über 83,3 Millionen Dollar in bar zu verfügen. Nach dem Scheitern der Phase 2a von SBI-100 bei Glaukom gab Skye am Montag bekannt, dass es die klinische Entwicklung dieses Programms sowie die gesamte Augenforschung einstellt. Das Unternehmen wird die Daten der gescheiterten Studie auswerten und beabsichtigt, seine Ergebnisse zu veröffentlichen. Kurzfristig werden jedoch alle Ressourcen für die klinische Entwicklung nun in die Stoffwechselforschung fließen, was laut Skye die Startbahn des Unternehmens bis 2027 verlängern wird. Bis dahin sollte das Unternehmen über klinische Daten für Nimacimab bei Fettleibigkeit verfügen. Die Phase-2-Studie soll im dritten Quartal dieses Jahres beginnen. Skye geht davon aus, dass die endgültigen Daten dieser klinischen Studie Ende 2025 verfügbar sein werden.
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