Ein von Takeda Pharmaceutical entwickeltes Medikament für seltene Formen der Epilepsie, bei denen Antiepileptika nicht anschlagen, hat die Hauptziele zweier placebokontrollierter Zulassungsstudien nicht erreicht. Dies stellt einen Rückschlag für ein Programm dar, das der japanische Pharmariese zur Stärkung seiner neurowissenschaftlichen Produktpipeline einlizenziert hatte.
Takeda gab in seiner Ankündigung vom Montag keine vollständigen Details zu dem Medikament Soticlestat bekannt. In der Phase-3-Studie an Patienten mit Dravet-Syndrom sagte das Unternehmen, das Medikament habe das Hauptziel, die Verringerung von Krampfanfällen, „knapp verfehlt“. Takeda verwies jedoch auch auf ermutigende Ergebnisse bei den sechs sekundären Maßnahmen der Studie. In einer separaten Phase-3-Studie zum Lennox-Gastaut-Syndrom sagte Takeda, das Medikament habe den primären Endpunkt, eine Maßnahme zur Verringerung der Anfallshäufigkeit, verfehlt.
In beiden klinischen Studien zeigten laut Takeda einige vorab festgelegte Patientenuntergruppen nominell signifikante Behandlungseffekte auf die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte, nämlich den allgemeinen Eindruck der Verbesserung durch Pflegepersonal und Kliniker. Das Unternehmen stellte während des 16-wöchigen Behandlungszeitraums auch eine Verbesserung der Anfallsintensität und -dauer fest. Takeda analysiert die Soticlestat-Daten weiterhin. Das Unternehmen fügte hinzu, dass die zweimal täglich einzunehmende Pille von den Patienten gut vertragen wurde und ein Sicherheitsprofil aufwies, das mit früheren Tests des Medikaments übereinstimmt.
Soticlestat ist ein kleines Molekül, das die Cholesterin-24-Hydroxylase (CH24H) blockieren soll, ein Enzym, das hauptsächlich im Gehirn vorkommt. Erhöhte Werte dieses Enzyms werden mit der Aktivierung von Rezeptoren in Verbindung gebracht, die bei Epilepsie eine Rolle spielen. Das Medikament stammt aus den Laboren von Takeda und wurde 2017 an Ovid Therapeutics auslizenziert. Gemäß den Vertragsbedingungen waren die beiden Unternehmen an der Entwicklung des Medikaments beteiligt. In den Händen von Ovid erreichte Soticlestat das Hauptziel, die Anfallshäufigkeit in einer Phase-2-Studie zu reduzieren, an der sowohl Dravet- als auch Lennox-Gastaut-Patienten teilnahmen.
Im Jahr 2021 zahlte Takeda Ovid 196 Millionen Dollar im Voraus, um die vollen Rechte an Soticlestat zurückzuerhalten, das zu diesem Zeitpunkt für Phase-3-Tests in Dravet und Lennox-Gastaut bereit war. Durch den Deal erhielt Ovid Meilensteinzahlungen in Höhe von bis zu 660 Millionen Dollar, abhängig vom Fortschritt des Medikaments unter Takeda, zuzüglich Lizenzgebühren aus Verkäufen, wenn ein zugelassenes Produkt auf den Markt kommt.
Zu den von der FDA zugelassenen Therapien für Dravet gehören Epidiolex von Jazz Pharmaceuticals, ein aus Cannabis gewonnenes Medikament, und Fintepla, ein UCB-Medikament. Die zur Behandlung von Lennox-Gastaut verwendeten Medikamente sind ältere Antiepileptika. Sarah Sheikh, Leiterin der Abteilung für neurowissenschaftliche Therapie und Leiterin der globalen Entwicklung bei Takeda, räumte die enttäuschenden Ergebnisse von Soticlestat bei den wichtigsten Zielen der Phase 3 ein, fügte jedoch hinzu, dass Patienten mit seltenen Formen der Epilepsie mit den derzeit verfügbaren Therapien nicht gut bedient werden können. Medikamente für Dravet und Lennox-Gastaut kontrollieren Anfälle nicht ausreichend und haben Verträglichkeitsprobleme, sagte sie in einer vorbereiteten Erklärung.
„Obwohl wir uns aussagekräftigere Ergebnisse zu den primären Endpunkten gewünscht hätten, sind wir durch die positiven Ergebnisse in der Gesamtheit der Daten ermutigt und freuen uns darauf, mit den Gesundheitsbehörden zusammenzuarbeiten, um den besten Weg für die Zukunft zu bestimmen“, sagte Sheikh.
Die Gesamtheit der Daten wird vermutlich über die ermutigenden sekundären Endpunkte der Phase-3-Studie zu Dravet hinausgehen und auch die positiven Ergebnisse der Phase 2 umfassen. Takeda sagte, eine gepoolte Analyse der Phase-2-Kohorte zu Dravet und der Phase-3-Daten in dieser Indikation habe eine Verringerung der Anfallshäufigkeit vom Ausgangswert im Vergleich zu Placebo gezeigt. Diese Ergebnisse überzeugen den Analysten von William Blair, Tim Lugo. In einer Mitteilung an Investoren vom Montag schrieb Lugo, die Gesamtdaten würden die Wirksamkeit des Medikaments beim Dravet-Syndrom unterstützen, einer Form der Epilepsie, bei der etwa 85 % der Patienten Anfälle erleiden, die auf verfügbare Medikamente nicht ansprechen. In vielen Fällen können Patienten bis zu drei Antiepileptika gleichzeitig einnehmen. Lugo sieht keine Zukunft für das Medikament in Lennox-Gastaut, fügte jedoch hinzu, ein Weg nach vorn bei Dravet sei von regulatorischer Flexibilität und einem Engagement von Takeda abhängig.
„Wir glauben, dass die Daten eindeutig auf eine Soticlestat-Aktivität hinweisen in [Dravet syndrome]angesichts der gemischten Daten sind wir weniger sicher, dass ein multinationales Pharmaunternehmen wie Takeda bei der Regulierung aggressiv vorgehen wird, und sehen ein zunehmendes Risiko für die Vermögenswerte in Takedas Händen“, sagte Lugo.
Was Ovid betrifft, so wurde das Geld aus dem Verkauf der Rechte an Soticlestat in den Aufbau einer diversifizierteren Medikamentenpipeline investiert. Letztes Jahr lizenzierte das Unternehmen die Rechte an einem ROCK2-Inhibitor von Graviton Biosciences, der jetzt OV888 heißt und sich in der frühen klinischen Entwicklungsphase zur Behandlung von zerebralen kavernösen Fehlbildungen befindet. Der Deal gibt Ovid auch Rechte an Gravitons Bibliothek von ROCK2-Inhibitoren für andere seltene Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Dieses Programm ist auf dem besten Weg, bald Daten der Phase 1 zu veröffentlichen, was den Weg für den Beginn einer klinischen Studie der Phase 2 noch in diesem Jahr ebnet, die voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2026 Daten liefern wird. Ein weiteres Programm, OV239, wird voraussichtlich in der zweiten Hälfte dieses Jahres Daten der Phase 1 vorlegen. Dieses von der Northwestern University lizenzierte Medikament ist ein GABA-Aminotransferase-Inhibitor in der Entwicklung für refraktäre Anfälle.
Ein Vertrag mit AstraZeneca aus dem Jahr 2022 brachte Ovid präklinische kleine Moleküle mit potenziellen Anwendungsgebieten, darunter Epilepsie. Das am weitesten fortgeschrittene davon ist ein Aktivator für den Kaliumchlorid-Cotransporter 2 (KCC2), ein Ziel im Gehirn, das mit vielen neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht wird. Ovid plant, in der zweiten Hälfte dieses Jahres einen Zulassungsantrag für diesen Medikamentenkandidaten, OV350, in einer noch nicht bekannt gegebenen psychiatrischen Indikation einzureichen. Ovid sagte am Montag, dass es davon ausgeht, dass seine Barreserven das Unternehmen bis in die erste Hälfte des Jahres 2026 unterstützen werden, wenn seine am weitesten fortgeschrittenen Programme voraussichtlich klinische Updates erhalten werden.
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