Ein bestimmter Proteinmangel, der zu Leber- und Lungenschäden führt, ist derzeit nur mit jahrzehntealten Therapien behandelbar, die alle ihre Grenzen haben. Das Biotech-Startup AIRNA gehört zu einer Gruppe von Unternehmen, die neuartige Behandlungen für diese Erbkrankheit entwickeln, und will sich mit einem genetischen Medikament hervorheben, das seiner Meinung nach das beste seiner Klasse werden könnte. AIRNA bereitet sich darauf vor, dieses Programm in die klinische Erprobung zu bringen, und gab am Mittwoch eine neue Finanzierungsrunde von 60 Millionen Dollar zur Unterstützung seiner Pläne bekannt.
Die Krankheit, die AIRNA mit Sitz in Cambridge, Massachusetts, behandeln will, ist Alpha-1-Antitrypsinmangel oder AATD. Diese seltene Krankheit, von der schätzungsweise 100.000 Amerikaner betroffen sind, führt zu niedrigen Alpha-1-Antitrypsin-Werten, einem Leberprotein, das Enzyme unterdrückt, die bei der Entstehung von Entzündungen im Überfluss vorhanden sind. Niedrige Alpha-1-Antitrypsin-Werte führen zu fortschreitenden Schäden an Leber, Lunge oder beiden. Diese Schäden können so weit gehen, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist.
Die Standardbehandlung von AATD besteht aus intravenösen Infusionen von Alpha-1-Antitrypsin, das von gesunden Spendern gewonnen wird. Solche Augmentationstherapien, die kommerziell von CSL Behring und Grifols erhältlich sind, müssen wöchentlich verabreicht werden. Diese Therapien behandeln nur die Lungenschäden durch AATD, nicht die Leberschäden. Andere AATD-Behandlungen umfassen Kortikosteroide und Bronchodilatatoren, um die Atemwege zu öffnen und die Entzündung zu reduzieren. Keine dieser AATD-Behandlungen behandelt die zugrunde liegende Ursache der Krankheit. AIRNA zielt darauf ab, dies durch die Bearbeitung von RNA zu tun.
„Es gibt keine krankheitsmodifizierenden Behandlungen für die AATD-Biologie“, sagte CEO Kris Elverum. „Diese Biologie ist für unsere Technologie besonders geeignet. Sie wird durch eine Mutation in der RNA verursacht, die unsere Technologie reparieren kann.“
Die AIRNA-Therapie besteht aus einem Oligonukleotid, das ein körpereigenes Enzym namens Adenosin-Desaminase, die auf RNA wirkt (ADAR), rekrutiert. Eine der Aufgaben von ADAR ist die Bearbeitung von RNA, erklärte Elverum. Die Plattformtechnologie des Unternehmens, RESTORE+ genannt, ermöglicht es dem Unternehmen, die Regeln der RNA-Bearbeitung mit ADAR zu verstehen. Sie optimiert auch die Oligonukleotidsequenz und -chemie für die Therapie. Die Wissenschaft von AIRNA basiert auf der Forschung der akademischen Mitbegründer Thorsten Stafforst, Professor für RNA-Biochemie an der Universität Tübingen, und Jin Billy Li, Professor für Genetik an der Stanford University.
AIRNA, dessen Name sich von der durch ADAR vermittelten Adenosin-zu-Inosin (A-zu-I)-RNA-Editierung ableitet, steht in Konkurrenz zu zwei seiner Nachbarn in Cambridge. Sowohl Wave Life Sciences als auch Korro Bio entwickeln A-zu-I-RNA-Editierungstherapien, die ADAR nutzen. Jedes der Biotech-Unternehmen behauptet außerdem, seine Therapie sei das Potenzial für eine erstklassige. Die präklinischen Ergebnisse von Wave zeigten, dass sein Therapiekandidat WVE-006 zu AAT-Proteinspiegeln von bis zu 30 Mikromolar, einem Konzentrationsmaß, führte. Diese Therapie wird nun in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-1/2-Studie mit einer gezielten Rekrutierung von 56 Teilnehmern evaluiert. Der Phase-1-Teil zur Dosissteigerung ist im Gange; Wave erwartet noch in diesem Jahr Daten zum Nachweis des Wirkmechanismus beim Menschen. Laut einer Vereinbarung mit GSK besitzt der Pharmariese die weltweiten Rechte an diesem Programm und wird die Entwicklung übernehmen, nachdem Wave die Phase-1/2-Studie abgeschlossen hat.
KRRO-110, der AATD-Kandidat von Korro Bio, ist auf dem besten Weg, in der zweiten Jahreshälfte einen Zulassungsantrag für ein neues Prüfpräparat zu stellen. In den im Januar während der JP Morgan Healthcare Conference in San Francisco vorgestellten Ergebnissen einer Studie an Mäusen berichtete Korro, dass eine einzelne Dosis zu einem „Best-in-Class-Profil“ mit einer Sekretion von funktionellem AAT-Protein von etwa 50 Mikromolar führte. In Studien an Affen berichtete Korro, dass seine Therapie einen Transkriptionsfaktor aktivierte, indem eine Proteinvariante neu geschaffen wurde, deren Aktivität über mehr als 21 Tage anhielt. Gute Testergebnisse bei Affen gelten als Zeichen dafür, dass die Wirkung einer Therapie auf den Menschen übertragbar ist. Weitere unterstützende präklinische Daten wurden im Mai während der internationalen Konferenz 2024 der American Thoracic Society vorgestellt.
Wie die experimentellen Wave- und Korro-AATD-Therapien entwickelt AIRNA seine Therapie für die subkutane Verabreichung. Elverum sagte, das Unternehmen sei noch nicht in der Lage, die Dosierungshäufigkeit dieser Therapie zu ermitteln, fügte jedoch hinzu, er gehe davon aus, dass Ärzte und Patienten die subkutane Verabreichung den wöchentlichen intravenösen Augmentationstherapien vorziehen werden, die den aktuellen Behandlungsstandard darstellen. Auf die Frage, warum er AIRNAs Therapie als die beste ihrer Klasse bezeichnet, sagte Elverum, Einzelheiten aus der präklinischen Forschung seien noch nicht öffentlich bekannt gegeben worden.
„Verglichen mit anderen Therapien in diesem Bereich verfügen wir bislang über die beste Therapie ihrer Klasse“, sagte er.
Biopharmazeutische Unternehmen verfolgen verschiedene Ansätze zur Behandlung von AATD. Arrowhead Pharmaceuticals entwickelt eine kleine interferierende RNA-Therapie, die die Produktion mutierter Versionen des Proteins hemmt, um die Auswirkungen der Krankheit auf die Leber zu behandeln. Dieser mit Takeda Pharmaceutical kooperierende Medikamentenkandidat Fazirisiran befindet sich in Phase 3 der Tests. Beam Therapeutics hat eine In-vivo-Gen-Editierungstherapie in Phase 1/2 der klinischen Entwicklung. Vertex Pharmaceuticals befindet sich in der frühen klinischen Entwicklung mit zwei kleinen Molekülen, die die zugrunde liegende genetische Ursache von AATD beheben sollen. Sanofi ist ein Neuling auf diesem Gebiet mit einer gentechnisch veränderten Version des Alpha-1-Antitrypsin-Proteins, die sich derzeit in der mittleren Phase der klinischen Tests befindet. Diese für eine monatliche Dosierung entwickelte Therapie stammt aus Sanofis 1,7-Mrd.-Dollar-Übernahme von Inhibrx zu Beginn dieses Jahres.
Elverum sagte, das neue Kapital von AIRNA werde die Pläne unterstützen, sein AATD-Programm 2025 in die Klinik zu bringen. Das Startup wird auch seine Technologieplattform erweitern und seine Medikamentenpipeline auf Indikationen ausweiten, die sich für die RNA-Editierung eignen, wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Stoffwechselstörungen und Blutkrankheiten. Was die Suche nach Partnern für diese Programme oder für die Technologieplattform angeht, sagte Elverum, das Unternehmen sei offen für Allianzen, verfolge diese aber derzeit nicht aktiv.
AIRNA startete im vergangenen September mit einer Finanzierungsrunde der Serie A in Höhe von 30 Millionen US-Dollar unter der Leitung von Arch Venture Partners. Die am Mittwoch angekündigte neue Finanzierungsrunde erhöht diese Runde auf insgesamt 90 Millionen US-Dollar. Diese zusätzliche Finanzierung wurde von Forbion geleitet. Weitere bekannt gegebene Investoren der neuen Finanzierung sind Ono Venture Investment und Alexandria Venture Investments. Die früheren Investoren Arch und ND Capital beteiligten sich ebenfalls.
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