Bei Gichtschmerzen, die auf herkömmliche Therapien nicht ansprechen, bleibt den Patienten nur ein Medikament von Amgen. Dieses biologische Medikament bringt jedoch das gleiche Problem mit sich, das bei jedem therapeutischen Protein auftritt: Der Körper kann das manipulierte Protein als fremd ansehen, was eine Immunreaktion auslöst, die die Behandlung unwirksam macht. Die Technologie von GRO Biosciences manipuliert Proteine, die das Immunsystem als körpereigene Proteine ansieht. Das Biotech-Startup möchte die Immunreaktionsbeschränkung des Amgen-Medikaments überwinden und hat 60 Millionen Dollar für den ersten Test seiner Technologie am Menschen aufgebracht.
Die am Freitag angekündigte Finanzierung der Serie B wurde gemeinsam von Atlas Venture und Access Biotechnology geleitet, beides neue Investoren des in Cambridge (Massachusetts) ansässigen Unternehmens GRObio.
Bei der Entwicklung therapeutischer Proteine haben Wissenschaftler mit dem gearbeitet, was Mutter Natur bietet – 20 Standardaminosäuren. GRObio entwickelt Proteine unter Verwendung von Aminosäuren, die in der Natur nicht vorkommen. Diese nicht standardmäßigen Aminosäuren (NSAAs) ermöglichen die Entwicklung von Proteinen mit besseren Eigenschaften, wie etwa einer länger anhaltenden Wirkung oder einer präziseren Kontrolle des Immunsystems, sagte CEO Dan Mandell. Dieser Ansatz hat potenzielle Anwendungen bei Autoimmun- und Entzündungskrankheiten. GRObio hat Gicht als Hauptindikation ausgewählt.
Gicht ist eine Form von Arthritis, die entsteht, wenn ein hoher Harnsäurespiegel im Blut zur Bildung und Ansammlung von Harnsäurekristallen in den Gelenken führt, was Entzündungen und Schmerzen verursacht. Zu den Behandlungsmöglichkeiten gehören entzündungshemmende Medikamente wie Kortikosteroide und URAT1-Hemmer, eine Medikamentenklasse, die den Harnsäurespiegel im Blut senkt.
Uricase, das Enzym, das Harnsäure abbaut, kommt beim Menschen nicht vor. Wird es in den menschlichen Körper eingeführt, produziert das Immunsystem Antikörper dagegen. Amgens Gichtmedikament Krystexxa ist eine künstlich hergestellte Version von Uricase, die an Polyethylenglykol (PEG) gebunden ist, ein ungiftiges und nicht immunogenes Polymer. Ein PEG reduziert die Immunreaktion auf eine biologische Therapie, ein Ansatz, der bei anderen Medikamenten angewendet wurde. Krystexxa hilft Gichtpatienten zunächst. Klinische Tests zeigten jedoch, dass viele mit Krystexxa behandelte Patienten später Antikörper gegen das Medikament entwickelten. Diese Antikörper entfernten das künstlich hergestellte Enzym aus dem Kreislauf, sodass es nicht mehr wirkt.
Das Gichtmedikament von GRObio, ProGly-Uricase, ist ebenfalls eine künstlich hergestellte Version von Uricase, verwendet jedoch einen Trick, um eine Immunreaktion zu vermeiden. Das Immunsystem unterscheidet zwischen nativen und fremden Proteinen durch Glykane, Zuckermoleküle auf der Oberfläche eines Proteins. GRObio überzieht seine künstlich hergestellten Proteine mit Glykanen, die dem Immunsystem signalisieren, dass das Protein zum Körper gehört. In präklinischen Studien erklärte GRObio, dass sein Enzym ProGly (kurz für programmierbare Glykosylierung) zu einer „dramatischen Verringerung“ der Antikörper gegen das Antikörpermedikament im Vergleich zu Krystexxa geführt habe.
„Wir können nicht nur kontrollieren, wo diese Glykane auf der Oberfläche eines Proteins erscheinen, sondern auch ihre Zusammensetzung“, sagte Mandell. „Das heißt, wir können kontrollieren, wie das Immunsystem auf ein Protein reagiert.“
GRObio entstand 2021 mit einer Finanzierungsrunde der Serie A in Höhe von 25 Millionen US-Dollar. Seine Wissenschaft stammt aus dem Labor von George Church, einem Genetiker der Harvard University, dessen Forschung zur Gründung vieler Biotech-Unternehmen geführt hat. Mandell war wissenschaftlicher Mitarbeiter in Churchs Labor. „GRO“ steht für genomisch neu kodierte Organismen; das Startup verwendet neu kodierte E. coli-Bakterien zur Herstellung seiner NSAA-Proteine.
Gicht ist als Leitindikation sinnvoll, da der klinische Entwicklungsverlauf relativ schnell ist, sagte Mandell. Die Messung des Harnsäurespiegels im Blut bietet einen Biomarker und einen Endpunkt für klinische Studien, der unkompliziert und klar ist. Da die Messung dieser Werte zudem den Proof of Concept in Phase 1 ermöglicht, kann bei Erfolg einer Studie im Frühstadium direkt eine Zulassungsstudie in Phase 3 durchgeführt werden.
„Wir können den klinischen Entwicklungspfad nutzen, der durch Krystexxa gebahnt wurde“, sagte Mandell. „Jetzt gibt es einen Präzedenzfall für die Erfassung der Wirksamkeitsdaten in Phase 1, was ungewöhnlich ist, und für die Möglichkeit, in Phase 3 eine Zulassung auf der Grundlage eines Biomarkers zu erhalten.“
Krystexxa wurde von Horizon Therapeutics entwickelt und vermarktet, das Amgen letztes Jahr für 28 Milliarden Dollar übernommen hatte. Vor Abschluss der Transaktion meldete Horizon im ersten Halbjahr 2023 einen Umsatz von 431,2 Millionen Dollar mit Krystexxa, ein Plus von 39 % gegenüber dem gleichen Zeitraum 2022. Konkurrenz für Gicht könnte bald von Swedish Orphan Biovitrum kommen, dessen Enzymtherapie derzeit von der FDA geprüft wird.
Laut GRObio beträgt die Gesamtfinanzierungssumme nun über 90 Milliarden Dollar. An der neuen Runde beteiligen sich auch die früheren Investoren Leaps by Bayer, Redmile Group, Digitalis Ventures und Innovation Endeavors. Mandell gibt keine Zeitpläne für die klinischen Studienpläne von GRObio bekannt, sagte jedoch, dass die Finanzierung es dem Startup ermögliche, mit der Herstellung des Gichtmedikaments im klinischen Maßstab zu beginnen und mit Aktivitäten zur Unterstützung eines Zulassungsantrags für ein neues Prüfpräparat fortzufahren.
Das nächste Programm in der Pipeline ist eine mögliche Behandlung für Myasthenia gravis, eine seltene Muskelerkrankung, die durch Autoantikörper verursacht wird. Während von der FDA zugelassene Medikamente von UCB und Argenx neue Behandlungsmöglichkeiten für Myasthenia-gravis-Patienten bieten, besteht die Standardbehandlung bisher hauptsächlich aus Medikamenten mit einer breit gefächerten immunsupprimierenden Wirkung. Mandell sagte, die präklinische Forschung von GRObio habe gezeigt, dass seine Technologie die Produktion regulatorischer T-Zellen auslösen könne. Diese Zellen unterdrückten die Immunreaktion auf das spezifische Antigen, das Myasthenia gravis verursacht, während andere Antikörper in den Tieren unberührt blieben. GRObio sucht pharmazeutische Partner speziell für das Myasthenia-gravis-Programm und allgemein für die Plattformtechnologie des Unternehmens.
Das Startup wird die Mittel auch für den Ausbau seiner Technologieplattform verwenden. Mandell sagte, es sei relativ einfach, viele Kopien einer einzelnen NSAA in ein Protein einzubauen. Schwieriger sei es, zwei oder drei verschiedene NSAAs gleichzeitig in ein Protein einzubauen, wobei jede eine andere Funktion erfüllt. Diese Fähigkeit könnte auf die therapeutische Arzneimittelklasse der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) anwendbar sein. Die GRObio-Technologie ermöglicht nicht nur den Einbau mehrerer NSAAs in ein einzelnes Protein, sondern auch die skalierbare Produktion dieser therapeutischen Proteine. Diese Therapien könnten bei Krebs eingesetzt werden und sich damit einem wachsenden Bereich von ADCs in der Entwicklung anschließen. Mandell fügte jedoch hinzu, dass ADCs, die mit der GRObio-Plattform entwickelt wurden, auch bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden könnten.
Foto von GRO Biosciences
