Klinische Studien sind kurz, aber der Nutzen vieler Medikamente hält Monate oder sogar Jahre über die Dauer dieser Studien hinaus an. Um die vollen Kosten und Vorteile einer Behandlung im Laufe der Zeit zu quantifizieren (beispielsweise für HTA-Zwecke), muss man diesen klinischen Nutzen extrapolieren. Normalerweise wird diese Extrapolation mithilfe einer parametrischen Funktion durchgeführt (wie im technischen Supportdokument zur Überlebensanalyse (TSD 14) der Decision Support Unit (DSU) von NICE empfohlen). Eine Herausforderung besteht darin, dass die zur Extrapolation des Überlebens verwendeten parametrischen Funktionen normalerweise nicht sehr flexibel sind. Latimer und Rutherford (2024) schreiben über diese Einschränkungen:
Insbesondere können Exponential-, Weibull-, Gompertz- und Gamma-Modelle keine Wendepunkte in der Gefahrenfunktion im Laufe der Zeit bewältigen (d. h. die Rate, mit der das betreffende Ereignis im Laufe der Zeit eintritt), und log-logistische, log-normale und verallgemeinerte Gamma-Modelle können nur einen Wendepunkt bewältigen
Da neue Therapien (z. B. CAR T, Immunonkologie) langfristige, dauerhafte Überlebensgewinne bieten, erfassen diese standardmäßigen parametrischen Ansätze das wahrscheinliche Überlebensprofil möglicherweise nicht ausreichend. Selbst wenn keine vollständig kurative Behandlung vorliegt, kann es Gründe geben, warum Heilungsmodelle nützlich sind. Insbesondere
Teilnehmer mit der schlechtesten Prognose werden wahrscheinlich zuerst sterben, was die Prognosezusammensetzung der verbleibenden Nachbeobachtungsteilnehmer verändert. Dies kann zu einem Wendepunkt in der Risikofunktion führen, wobei das Sterberisiko mittelfristig sinkt. Langfristig werden die Risiken wahrscheinlich weiter sinken und möglicherweise sogar auf das in der Allgemeinbevölkerung erwartete Niveau sinken – in diesem Fall können die verbleibenden Patienten als geheilt gelten.
Andererseits könnten Kostenträger zögern, ein „Heilungsmodell“ zu verwenden, wenn nur begrenzte Daten darüber vorliegen, (i) wie lange die Heilung anhält und (ii) welcher Anteil der Personen „geheilt“ wird. Ein aktualisiertes technisches Supportdokument von NICE (TSD 21) beschreibt jedoch einige dieser flexibleren Methoden.
Die Autoren beschreiben die Heilungsmodelle als Aufteilung aller Gesamtrisiken h
Es gibt zwei Arten von Aushärtungsmodellen: Mischungsaushärtungsmodelle (MCM) und Nichtmischungsaushärtungsmodelle (NMC). Die Autoren erklären MCM wie folgt:
MCMs gehen davon aus, dass es zwei Gruppen von Personen gibt – diejenigen, die von ihrer Krankheit geheilt sind, und diejenigen, die es nicht sind. Wenn sie in einen relativen Überlebensrahmen eingepasst werden, werden die allgemeinen Sterberaten der Bevölkerung direkt in das Modell integriert und das Modell verwendet diese, kombiniert mit der parametrischen Verteilung, die zur Darstellung der ungeheilten Patienten gewählt wurde, um den Heilungsanteil zu schätzen. Die allgemeinen Sterberaten der Bevölkerung werden aus relevanten Sterbetafeln entnommen, wobei die Raten aus dem entsprechenden Kalenderjahr verwendet werden, und diese werden weiter nach Merkmalen wie Alter und Geschlecht geschichtet, sodass jedem Studienteilnehmer eine erwartete Hintergrundsterblichkeitsrate zugewiesen werden kann.
MCM-Mischungen aus geheilten und ungeheilten Populationen, wobei die Geheilten die allgemeine Bevölkerungssterblichkeit aufweisen. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Modellierer den Heilungsprozentsatz nicht „bestimmen“; dieser wird aus den Daten geschätzt. Insbesondere wird jedem Individuum im Datensatz nicht zugewiesen, ob es geheilt ist oder nicht; vielmehr wird ihm eine Heilungswahrscheinlichkeit zugewiesen; man kann den Heilungsanteil auf Bevölkerungsebene nur schätzen, indem man diese Heilungswahrscheinlichkeiten über die Bevölkerung mittelt.
Zum Codieren von MCMs kann man strsmix in Stata oder flexsurv und cuRe in R verwenden.
NMC hingegen unterteilt die Bevölkerung direkt in geheilte und ungeheilte Gruppen. Vielmehr wird die „Heilung“ wie folgt definiert:
NMCs gehen nicht davon aus, dass es eine Gruppe von Patienten gibt, die zu Beginn „geheilt“ sind. Der Zeitpunkt, zu dem die Heilung eintritt, hängt davon ab, wann die modellierten Gefahren mit denen in der Gesamtbevölkerung übereinstimmen. Bei der Anpassung mit standardmäßigen parametrischen Modellen gibt es keine Einschränkung, wann diese Konvergenz eintritt.
Trotz dieser unterschiedlichen Ansätze weisen die Autoren darauf hin, dass die Heilungsraten häufig ähnlich sind, wenn MCM und NMC mit ähnlichen parametrischen Verteilungen angepasst werden.
Zum Codieren von NCMs könnte man strsnmix oder stpm2 in Stata oder flexsurv, cuRe und rstpm2 in R verwenden.
Ich empfehle Ihnen, den gesamten Artikel zu lesen. Der Rest des Artikels enthält empirische Anwendungen, Tipps dazu, wann man Heilungsmodelle verwenden sollte (und wann nicht) und vieles mehr. Eine sehr interessante Lektüre.
