Bei der Entwicklung neuropsychiatrischer Medikamente kommt es häufig zu Fehlschlägen bei klinischen Studien. Alto Neuroscience möchte diese Hürden jedoch mit einem präzisen medizinischen Ansatz überwinden, der einen Patienten einem Medikament zuordnet. Das Scheitern einer klinischen Studie für ein Alto-Depressionsmedikament lässt nun Zweifel an diesem Programm und der Technologie aufkommen, die die Grundlage für den Ansatz des Biotech-Unternehmens bildet.
Das Scheitern der Phase 2b des Medikaments ALTO-100 erfolgt fast neun Monate, nachdem das in Mountain View, Kalifornien, ansässige Unternehmen Alto bei einem Börsengang zu einem Preis von 16 US-Dollar pro Aktie mehr als 128 Millionen US-Dollar eingesammelt hat. Alto-Aktien eröffneten am Mittwoch bei 5,15 US-Dollar pro Stück, was einem Rückgang von 64,5 % gegenüber dem Schlusskurs vom Dienstag entspricht.
Die Plattformtechnologie von Alto analysiert gehirnbasierte Biomarker und sucht nach Biomarkern, die die Reaktion auf ein Medikament vorhersagen. Letztes Jahr veröffentlichte ein offener Phase-2a-Test von ALTO-100 Ergebnisse, die zeigten, dass die zweimal täglich einzunehmende Pille bei Patienten mit eingeschränkter Kognition zu einer signifikanten Verbesserung der depressiven Symptome führte, im Vergleich zu Patienten, die keine objektiv definierte kognitive Beeinträchtigung hatten.
Die vorläufigen Ergebnisse, die nach Marktschluss am Dienstag bekannt gegeben wurden, stammen aus einem placebokontrollierten Phase-2b-Test von ALTO-100, einem neuartigen kleinen Molekül, das Alto von Palisade Bio erworben hat. An der Studie nahmen 301 Patienten mit einer Major Depression (MDD) teil, die durch einen objektiven Biomarker definiert wurde, der vor der Randomisierung bewertet wurde. Bei diesem Biomarker handelt es sich um niedrige BDNF-Werte, ein Gehirnprotein, das das Überleben und die Gesundheit von Neuronen fördert. Zu den Teilnehmern gehörten diejenigen, die bereits Medikamente gegen Depressionen einnahmen. In diesem Fall wurde ALTO-100 als Ergänzung zu diesen Therapien bewertet. Das Hauptziel bestand darin, die Veränderung des Scores nach sechs Wochen anhand einer Bewertungsskala zur Beurteilung von Depressionssymptomen zu messen.
Ohne konkrete Zahlen zu nennen, sagte Alto, dass mit ALTO-100 behandelte Patienten im Vergleich zu denen, denen ein Placebo verabreicht wurde, keine statistisch signifikante Verbesserung der depressiven Symptome zeigten. Auch bei Patienten, die das Studienmedikament als Monotherapie erhielten, was ein sekundäres Studienziel war, konnte das Medikament ein Placebo nicht schlagen. Es steht mehr auf dem Spiel als MDD. Die negativen Daten könnten sich auf Altos Pläne auswirken, das Medikament bei posttraumatischer Belastungsstörung und bipolarer Depression mit demselben Biomarker zu testen, der auch für die MDD-Studie verwendet wurde.
William Blair-Analyst Myles Minter sprach mit Alto-Führungskräften, die ihm sagten, die Studie sei gut durchgeführt worden und die Placebo-Reaktion liege im historischen Bereich. Das ist wichtig, denn in einigen Depressionsstudien zeigt das Testmedikament eine tendenzielle Verbesserung, eine hohe Placebo-Reaktion führt jedoch zum Scheitern der Studie. Wenn die Placebo-Reaktion in der ALTO-100-Studie normal war, liegt das Versagen wahrscheinlich daran, dass das Medikament nicht wirkt. Das Alto-Management bekräftigte gegenüber Minter, dass das Unternehmen den gesamten Datensatz analysieren werde, um die nächsten Schritte für das Medikament bei MDD festzulegen.
„Während die heutigen Datenpunkte eine verstärkte Prüfung des Ansatzes zur Stratifizierung von Biomarkern nach sich ziehen, waren in der Vergangenheit placebokontrollierte MDD-Studien mit hohem Risiko verbunden, und diese scheint nicht anders zu sein“, schrieb Minter in einer an Investoren gesendeten Mitteilung. „Dennoch blieb das Unternehmen in unseren Gesprächen mit dem Management vom Stratifizierungsansatz überzeugt, und wir werden auf einen umfassenderen Datensatz warten, um diesen Optimismus trotz der negativen Phase-2b-Werte besser zu verstehen.“
Altos Strategie zur Patientenauswahl könnte sich noch bewähren. Derzeit läuft ein Phase-2b-Test für Altos ALTO-300 in MDD. Dieses kleine Molekül mit dem nicht geschützten Namen Agomelatin ist in Europa und Australien zugelassen und wird in diesen Märkten von Servier verkauft. Novartis besaß die US-Rechte an dem Molekül, stoppte jedoch die Phase-3-Tests aufgrund von Lebertoxizität. ALTO-300 ist die niedrigere der beiden Dosen, die Novartis in Phase 3 evaluiert hatte. Die Studie von Alto, an der Patienten teilnahmen, die einen Biomarker haben, der das Ansprechen auf ALTO-300 vorhersagen könnte, wird voraussichtlich in der ersten Hälfte des Jahres 2025 vorläufige Daten veröffentlichen.
Minter sagte, dass ALTO-300 im Vergleich zu ALTO-100 in seinen kommerzialisierten Märkten bereits eine antidepressive Wirksamkeit gezeigt habe. Außerdem ist der Biomarker dieses Medikaments weniger subjektiv als der für ALTO-100 verwendete, „was ein gutes Zeichen für die Stratifizierung von Patienten ist, auch wenn die Überprüfung wahrscheinlich schwieriger ist und wir erwarten, dass die Anleger nach dem heutigen Scheitern vorsichtig bleiben“, sagte Minter.
Bisher verfügt Alto über keine intern entdeckten Medikamente. Neben ALTO-100 und ALT-300 umfasst die Pipeline des Unternehmens zwei weitere einlizenzierte Vermögenswerte in der Entwicklung für MDD, die beide unterschiedliche Ziele verfolgen. Das Unternehmen betreibt außerdem ein lizenziertes Programm zur Behandlung von Schizophrenie in der Entwicklung. Zum Ende des zweiten Quartals dieses Jahres meldete Alto einen Barmittelbestand von 193 Millionen US-Dollar, der seiner Aussage nach ausreichen würde, um den Betrieb bis 2027 zu finanzieren.
Bild: Jolygon, Getty Images
