Wenn Proteine Krankheiten verursachen, hat der Körper Möglichkeiten, sie zu bekämpfen. Eine neue Klasse von Therapien, die die eingebauten Systeme einer Zelle nutzen, um schädliche Proteine zu eliminieren, ist über mehrere Unternehmen bereits in die Klinik gelangt. Aber es gibt mehr als eine Möglichkeit, Zellen dazu zu bringen, krankheitsverursachende Proteine abzubauen, und Booster Therapeutics entwickelt Medikamente, die diesen Ansatz auf mehr Proteine und mehr Krankheiten ausweiten könnten. Neurodegeneration ist der anfängliche Fokus von Booster, und das Startup startete am Donnerstag aus dem Verborgenen und wurde mit 15 Millionen US-Dollar an Finanzmitteln unterstützt.
Die proteinabbauenden Medikamente, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden, leiten krankheitsverursachende Proteine zu einer Komponente einer Zelle, dem sogenannten Proteasom. Bei den Arzneimitteln selbst handelt es sich um kleine Moleküle, die eine molekulare Markierung rekrutieren, die ein Protein zur Entsorgung durch das Proteasom markiert. Zu den Unternehmen, die zielgerichtete Proteinabbaumittel entwickeln, gehören Kymera Therapeutics, Arvinas und Nurix Therapeutics. Alle drei haben Forschungsallianzen mit großen Pharmaunternehmen. Die meisten derzeit in der Entwicklung befindlichen Degrader sind für die Behandlung von Krebs bestimmt, aber in diesem Bereich werden auch immunologische Erkrankungen untersucht.
Der derzeitige Ansatz zum Abbau von Proteinen unterliegt Einschränkungen, sagte Diogo Feleciano, Mitbegründer und Chief Scientific Officer von Booster. Diese proteinabbauenden Medikamente wirken jeweils nur auf ein einzelnes krankheitsverursachendes Protein, einige Krankheiten werden jedoch durch mehrere Proteine verursacht. Auch für den gezielten Proteinabbau ist eine molekulare Markierung erforderlich. Ohne sie lässt das Proteasom die Proteine in Ruhe.
Zellen haben neben dem Proteasom, das im Mittelpunkt des gezielten Proteinabbaus steht, noch andere Arten von Proteasomen, und Feleciano sagt, dass Booster hier besonders hervorsticht. Das in Berlin ansässige Unternehmen Booster konzentriert sich auf das 20S-Proteasom, das in der Lage ist, mehrere Proteine anzusprechen, ohne dass ein Tag erforderlich ist, um sie für den Abbau zu markieren. Zellen hätten Möglichkeiten, zu kontrollieren, ob Proteine abgebaut werden oder nicht, sagte Feleciano. Das 20S-Proteasom befasst sich auf natürliche Weise mit Proteinen, die fehlgefaltet sind. Bei manchen Krankheiten aggregieren diese Problemproteine und überfordern das Proteasom, das dann inaktiv wird. Das Startup entwickelt kleine Moleküle, die gezielt auf 20S-Proteasomen abzielen, um ihnen einen pharmakologischen Schub zu verleihen.
„Was wir mit unseren Molekülen erreichen wollen: Diese Funktion neu starten und auf ein homöostatisches Niveau reaktivieren“, sagte Feleciano. „Auf diese Weise können wir den Abbau von Proteinen verbessern und die Ansammlungen, die bekanntermaßen toxisch sind, lindern.“
Die Arzneimittelforschung hat bereits Medikamente hervorgebracht, die auf das Proteasom abzielen. Beispielsweise behandeln Proteasom-Inhibitoren das multiple Myelom, indem sie verhindern, dass Proteasome Proteine loswerden, die nicht mehr nützlich sind. Die daraus resultierende Proteinansammlung führt zum Absterben von Krebszellen. Aber Wissenschaftler haben nach Möglichkeiten gesucht, Proteasomen zur Behandlung von Krankheiten zu aktivieren, ein Gebiet, das, wie Feleciano zugibt, nicht mit Booster begann.
Felecianos Ph.D. Die Forschung befasste sich mit Neurodegeneration, einschließlich der Rolle des Proteasoms bei solchen Krankheiten. Er sagte, dass die Arbeit das Interesse an Therapeutika geweckt habe, die das Proteasom ansprechen und die Grundlage für ein Unternehmen bilden könnten. Er fand vielversprechende wissenschaftliche Erkenntnisse im Labor von Darci Trader, einem Professor an der Abteilung für Pharmazeutische Wissenschaften der University of California, Irvine, dessen Forschung sich auf die chemische Stimulation des 20S-Proteasoms in Neuronen konzentriert. Die Parkinson-Krankheit ist ein Schwerpunkt von Traders Forschung. Booster wurde 2020 mit Trader als wissenschaftlichem Mitbegründer gegründet. Das Startup hat sich innerhalb von Apollo Health Ventures entwickelt, der Risikokapitalgesellschaft, bei der Feleciano als Entrepreneur in Residence tätig ist.
Die Grundlage von Booster ist DGRADX, eine Plattformtechnologie, die Computertechniken einsetzt, um die Struktur des 20S-Proteasoms zu verstehen. Die Plattform nutzt außerdem proprietäre Methoden zur Automatisierung des Hochdurchsatz-Screenings zur Identifizierung und Optimierung niedermolekularer Proteasom-Aktivatoren.
Derzeit sagt Booster nicht viel über seine Pipeline. Aber neben der Parkinson-Krankheit, so Feleciano, habe der Ansatz seines Unternehmens auch potenzielle Anwendungsmöglichkeiten bei der Alzheimer-Krankheit. Die am Donnerstag angekündigte Seed-Finanzierung von Booster wurde von Apollo Health Ventures und Novo Holdings geleitet. Mit dem Kapital, so Feleciano, werde Booster das Unternehmen weiter aufbauen und die Entwicklung seiner Programme vorantreiben.
„Wir leisten nicht nur Pionierarbeit bei der Aktivierung des Proteasoms, wir leisten auch Pionierarbeit im Wissen darüber, was das bedeutet“, sagte er. „Wir bauen mehr Wissen darüber auf, was da draußen ist. Dies ist ein Bereich, der unerschlossen ist.“
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