Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) sind dafür konzipiert, Krebszellen präzise Schläge zu versetzen, ähnlich wie ein gezielter Schlag. Die wahre Stärke dieser Therapien liegt jedoch nicht nur in ihrer direkten zielgerichteten Wirkung, sondern auch in dem größeren „Explosionsradius“ und der „Umstehenden tötenden“ Wirkung, die sie innerhalb der Tumormikroumgebung erzeugen.
Um diesen Effekt vollständig zu verstehen und zu kontrollieren, müssen wir über die traditionellen Methoden der diagnostischen Pathologie hinausgehen. Räumliche künstliche Intelligenz (KI), die die komplexen zellulären Interaktionen in der Tumorbiopsie eines Patienten abbildet, analysiert und interpretiert, und räumliche Biomarker sind entscheidend für die Steuerung dieser leistungsstarken Therapien und dafür, dass sie ihre beabsichtigten Ergebnisse erzielen.
Der „Explosionsradius“ und die „Tötung von Zuschauern“ in ADCs
Der „Explosionsradius“ bezieht sich auf den Einflussbereich um die Zielzellen, in dem ein ADC auch benachbarte Zellen und nicht nur die beabsichtigten Krebszellen betrifft. Dieser Effekt kann durch die Eliminierung benachbarter bösartiger Zellen von Vorteil sein, bei unsachgemäßer Behandlung besteht jedoch auch die Gefahr, dass gesundes Gewebe geschädigt wird.
„Bystander-Killing“ liegt vor, wenn eine Therapie wie ein ADC auf ein bestimmtes Protein in Krebszellen abzielt, aber auch benachbarte Zellen betrifft, die das Zielprotein nicht exprimieren. Dieser sekundäre Effekt kann zur Gesamtwirksamkeit der Behandlung beitragen, erfordert jedoch eine sorgfältige Abwägung, um unbeabsichtigte Schäden zu vermeiden.
Spatial AI bietet Forschern und Pathologen ein leistungsstarkes Werkzeug zur Analyse dieser komplexen Interaktionen in Hunderten und Tausenden von Patientenproben. Es ist so, als wären wir von der Verwendung flacher, physischer Karten zur Nutzung von GPS auf unseren Mobiltelefonen übergegangen, um Wegbeschreibungen zu erhalten – ein Prozess, der problemlos skaliert werden konnte, was zuvor manuell nicht möglich war. Wissenschaftler bezeichnen diesen neuen Ansatz als KI-gestützte räumliche Näherungsbewertung.
Die Mängel der traditionellen Pathologie
Herkömmliche Pathologiemethoden klassifizieren Krebszellen häufig binär, beispielsweise als HER2-positiv oder -negativ. Diese übermäßige Vereinfachung erfasst nicht die differenzierten Wechselwirkungen innerhalb der Mikroumgebung des Tumors, die für das Verständnis der Wirkung von Behandlungen wie ADCs von entscheidender Bedeutung sind.
Beispielsweise könnten Patienten mit einer „extrem niedrigen“ HER2-Expression von ADCs profitieren, werden jedoch von herkömmlichen Methoden oft übersehen. Während das menschliche Auge in der traditionellen Pathologie problemlos eine binäre Bewertung von Krebszellen durchführen kann, hat es derzeit Probleme mit der Notwendigkeit einer kontinuierlichen linearen Bewertung (z. B. HER2 hoch, niedrig, ultraniedrig und negativ) oder der Bewertung von Zellen innerhalb eines bestimmten Explosionsradius.
Durch die Verwendung binärer Klassifizierungen übersieht die traditionelle Pathologie möglicherweise Patienten, die von Therapien profitieren könnten, wenn die Komplexität ihres Tumors besser verstanden würde. Beispielsweise kommen Patienten mit einer „extrem niedrigen“ HER2-Expression möglicherweise nicht für ADCs in Betracht, obwohl sie auf die Behandlung ansprechen könnten. KI kann dabei helfen, sowohl die Erkennung von extrem niedrigen und niedrigen Expressoren als auch die komplexe Bewertung der räumlichen Nähe zu skalieren.
Räumliche KI: Kartierung der Tumormikroumgebung
Räumliche Biomarker sind nicht nur einzelne Datenpunkte, sondern eine Karte von Interaktionen und Mustern innerhalb des Tumors. Sie zeigen, wie verschiedene Zelltypen relativ zueinander positioniert sind, wie sie interagieren und wie diese Interaktionen das Verhalten des Tumors und die Reaktion eines Patienten auf die Behandlung beeinflussen. Dieser Ansatz geht über statische Schnappschüsse einzelner Proteine hinaus und bietet eine dynamische Sicht auf die Tumorumgebung.
Spatial AI kombiniert fortschrittliche Bildgebungstechniken mit maschinellem Lernen, um Gewebeproben anhand mehrerer Parameter zu analysieren, wie z. B. Zellen, Proteine, Standortkoordinaten und zelluläre Interaktionen, um nur einige zu nennen. Durch die Kartierung der räumlichen Verteilung von Proteinen, Zellen und anderen kritischen Faktoren werden Muster aufgedeckt, die das menschliche Auge nicht erkennen kann, wie etwa subtile Unterschiede in der Proteinexpression oder der optimale Radius, in dem das Töten von Unbefugten zu wirksamen Behandlungsergebnissen führt.
Innovative Unternehmen greifen auf Methoden der Geodatenanalyse zurück und wenden diese Techniken auf den biologischen Bereich an. Dieser als „biospatial“ bezeichnete Ansatz nutzt KI, um detaillierte Karten der Tumormikroumgebung zu erstellen und so eine genauere Vorhersage darüber zu ermöglichen, wie Therapien wie ADCs sowohl mit ihren beabsichtigten Zielen als auch mit den umgebenden Zellen interagieren.
Warum räumliche KI für die Verbesserung der Patientenergebnisse mit ADCs unerlässlich ist
ADCs sind eine wirksame gezielte und personalisierte Behandlungsoption für Krebspatienten. Mit der Weiterentwicklung der Onkologie wird jedoch der Bedarf an einer besseren Begleitdiagnostik zur Vorhersage des Behandlungserfolgs von entscheidender Bedeutung.
Forscher streben danach, ein tieferes Verständnis der umfassenden Karte der Zellstandorte und Interaktionen in der Gewebeprobe jedes Patienten zu entwickeln und KI-Algorithmen zu verwenden, um Signaturmuster zu bestimmen, die die ADC-Reaktion vorhersagen. Durch das Verständnis der umgebenden Tumorbiologie und die Erstellung räumlicher Biomarker können Ärzte besser bestimmen, welche ADC-Therapien für bestimmte Patientensubpopulationen zu den besten Ergebnissen führen.
AstraZeneca und Daiichi Sankyo haben beispielsweise gezeigt, wie die räumliche KI-Bewertung dazu beitragen kann, Brustkrebspatientinnen zu identifizieren, die positiv auf die HER2-gerichtete ADC-Behandlung mit Trastuzumab-Deruxtecan reagierten, obwohl herkömmliche Diagnosemethoden sie als falsch HER2-negativ bewerteten. Gemäß den Leitlinien wären diese Patienten für eine ADC-Behandlung nicht geeignet gewesen. Da diese Patienten positiv auf die Therapie reagierten, möglicherweise aufgrund zusätzlicher Bystander-Effekte, zeigt dies das Potenzial der räumlichen KI zur Erweiterung der Behandlungsmöglichkeiten.
Darüber hinaus entwickelten die Partner einen neuartigen KI-gestützten Biomarker, um die Expression des Proteins TROP2 zu bewerten und eine explorative Analyse ihrer Phase-III-Studie TROPION-Lung01 durchzuführen, in der das TROP2-gesteuerte ADC Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) in nicht-kleinen Zellen evaluiert wird Lungenkrebs. Bei TROP2-QCS-positiven Patienten senkte Dato-DXd das Risiko einer Krankheitsprogression oder eines Todes um 43 %. Dieser Ansatz zeigt Möglichkeiten der räumlichen KI auf, das Risiko klinischer Studien weiter zu verringern, und zeigt Pharmaunternehmen einen weiteren Weg auf, die Patientenauswahl zu verbessern.
AstraZeneca setzt diesen neuartigen KI-gestützten TROP2-Biomarker auch für die prospektive Aufnahme in die AVANZAR-Studie ein, eine Kombinationsstudie mit Dato-DXd plus Imfinzi und Chemotherapie, als Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC ohne verwertbare genomische Veränderungen.
Wissenschaftler arbeiten eng mit führenden Präzisionsmedizin- und biopharmazeutischen Unternehmen zusammen, um räumliche KI zu nutzen und Herausforderungen bei der ADC-Entwicklung zu lösen, wie etwa die Verbesserung der Patientenauswahl und die Optimierung von Studienergebnissen. Beispielsweise werden derzeit bahnbrechende Technologien eingesetzt, um fehlgeschlagene Versuchsproben mithilfe der KI-Bewertung der räumlichen Nähe zu analysieren. Das Ziel besteht darin, festzustellen, ob die räumliche Bewertung die Behandlungsergebnisse besser vorhersagen und Responder und Non-Responder genau klassifizieren kann. Diese Art von Studien könnte zu neuen Strategien führen, die die Patientenauswahl für zukünftige Studien beeinflussen, bei denen herkömmliche Methoden keine Wirksamkeit zeigten.
Die Zukunft der Krebsbehandlung
Da sich das Gebiet der Onkologie weiterentwickelt, müssen wir von traditionellen binären „Ja-Nein“-Biomarkern zu einem differenzierteren, räumlichen Verständnis der Tumorbiologie übergehen. Dieser Ansatz ermöglicht personalisiertere Behandlungspläne, die auf die einzigartigen Merkmale des Tumors jedes Patienten zugeschnitten sind. Räumliche KI ist unerlässlich, um das Potenzial fortschrittlicher Krebstherapien voll auszuschöpfen und die detaillierten Erkenntnisse zu liefern, die für eine wirksame Steuerung dieser Behandlungen erforderlich sind. Dadurch wird sichergestellt, dass jede Therapie ihre Ziele genau erreicht und gleichzeitig die umfassenderen Auswirkungen auf die Tumorumgebung bewältigt wird.
Die Integration räumlicher KI in die klinische Praxis könnte zum Standard für die Bewertung und Verabreichung komplexer Therapien wie ADCs werden. Diese Integration würde sicherstellen, dass jeder Aspekt der Tumorbiologie bei Behandlungsentscheidungen berücksichtigt wird, was zu besseren Patientenergebnissen führen würde.
Wir müssen über die Suche nach dem richtigen Medikament hinausgehen und vielmehr unser Verständnis darüber vertiefen, wie dieses Medikament mit dem gesamten Tumor interagiert. Mit räumlicher KI können wir der Krebstherapie ein neues Maß an Präzision verleihen und Patienten sicherere, effektivere und personalisiertere Behandlungen bieten.
Anmerkung des Herausgebers: Der Autor steht in keiner finanziellen Beziehung zu den genannten Unternehmen/Produkten.
Foto: FatCamera, Getty Images
Avi Veidman steht als CEO von Nucleai, einer führenden KI-gestützten Raumbiologielösung, an der Spitze der Krebsbehandlung. Unter seiner Führung verbessert Nucleai die Arzneimittelforschung und -entwicklung sowie klinische Behandlungsentscheidungen, indem es Phänotypkarten aus pathologischen Objektträgern erstellt und diese mit umfassenden Datenschichten, einschließlich klinischer und genomischer Informationen, integriert.
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