Ein Antikörper-Medikament ist nur so gut wie seine Fähigkeit, sich an sein Ziel zu binden. Manchmal ermöglicht eine Mutation am Bindungspunkt dem Ziel, zu entkommen, sagt Art Fratamico, CEO des Startups Radiant Biotherapeutics. In anderen Fällen könnte der Antikörper einfach abfallen. So oder so: Ohne eine starke Verbindung zu seinem Ziel wirkt ein Medikament nicht.
Die Technologie von Radiant verleiht einem Antikörper mehr Chancen, an sein Ziel zu binden und eine Verbindung aufrechtzuerhalten. Das Startup befindet sich in der präklinischen Phase, verfügt aber bereits über zwei große Pharmapartner und finanzielle Unterstützung durch die Bill & Melinda Gates Foundation. Radiant hat kürzlich eine Finanzierung in Höhe von 35 Millionen US-Dollar bekannt gegeben, um seine Forschung im Bereich Krebs und Infektionskrankheiten voranzutreiben. In der Onkologie steht das Unternehmen im Wettbewerb mit anderen Biotech-Unternehmen, die ebenfalls aufgemotzte Antikörper entwickeln. Radiant möchte zeigen, wie sein Ansatz einen Vorteil bieten könnte.
Ein herkömmlicher monoklonaler Antikörper hat die Form des Buchstabens „Y“ mit zwei Armen, die als Fragment-Antigen-Bindungsfragmente (Fab-Fragmente) bezeichnet werden, Regionen, die an ein Zielantigen binden. Radiant, das seine Aktivitäten auf Toronto und Philadelphia aufteilt, entwickelt multivalente Antikörper – sie binden an mehr als ein Ziel. Während ein herkömmlicher Antikörper zwei Fabs hat, haben die manipulierten Antikörper von Radiant 24. Das Unternehmen nennt seine Medikamente Multabodies. Mit der Fähigkeit eines Multabody, an mehr als ein Ziel zu binden, können die Medikamente von Radiant laut Fratamico Dinge tun, die herkömmliche Antikörper nicht erreichen können. Einerseits bieten diese Medikamente eine bessere Avidität bzw. Bindungsstärke gegenüber ihren Zielmolekülen.
„Ich habe mehrere Befestigungspunkte. Sobald ich es also greife, ist es, wenn man so will, besser zu greifen“, sagte Fratamico. „Damit geht eine Verbesserung der Wirksamkeit und Potenz einher.“
Die Technologie von Radiant basiert auf Forschungen von Jean-Philippe Julien, einem leitenden Wissenschaftler am Hospital for Sick Children (SickKids) in Toronto und außerordentlicher Professor in der Abteilung für Immunologie an der University of Toronto, und Bebhinn Treanor, einem Professor in der Abteilung Julien ist Professor für biologische Wissenschaften an der U of T. Juliens Forschungsschwerpunkt ist Antikörper-Engineering. Fratamico sagte, Julien forsche an einer multivalenten, multispezifischen Antikörperplattform. Diese Plattform ist modular aufgebaut und ermöglicht es Wissenschaftlern, frühzeitig in der Arzneimittelentwicklung schnell herauszufinden, ob ein Molekül die gewünschte Wirkung erzielt. Bei Radiant führt dieser modulare Ansatz dazu, dass das Unternehmen dasselbe Gerüst verwendet, darauf aber Fabs aus unterschiedlichen Antikörpern platziert, um sie schnell zu testen und herauszufinden, welcher weiterentwickelt werden soll.
Juliens Ziel war es, Behandlungen für Infektionskrankheiten in unterversorgten Teilen der Welt zu entwickeln. Dieser Forschungsschwerpunkt führte zu Interaktionen mit der Gates-Stiftung, die seine Covid-19-Forschung finanzierte. Die Stiftung habe Interesse an der Technologie von Radiant zur Potenzsteigerung, sagte Fratamico. Mit der Plattform von Radiant kann ein Molekül mehrere Bindungsdomänen angreifen, um diese verbesserte Wirksamkeit zu erzielen. Diese Fähigkeit könnte zu antiviralen Medikamenten führen, die schwer fassbare Ziele wie HIV bekämpfen können. Die Bindungsstellen dieses Virus mutieren, wodurch es den herkömmlichen Antikörperansätzen entgehen kann.
„Mit einem Multabody, weil wir festhalten, wenn es eine Mutation gibt, halten wir immer noch fest und beseitigen das Virus“, sagte Fratamico.
Die HIV-Forschung wird durch Zuschüsse in Höhe von 2 Millionen US-Dollar unterstützt, die Ende letzten Jahres von der Gates Foundation gewährt wurden. Ein Großteil der neuen Finanzierung von Radiant wird das Leitprogramm 4-1BB unterstützen, das seinen Namen von dem Rezeptor hat, auf den es auf aktivierten T-Zellen und natürlichen Killerzellen abzielt. Die Aktivierung dieses Rezeptors erhöht die Effektorfunktion, also die Art und Weise, wie eine Immunzelle mit einem Ziel von Interesse interagiert, sagte Fratamico. Diese erhöhte Funktion erweitert die Zelle und erhöht ihre Fähigkeit, Zielzellen abzutöten. Es verbessert auch die Funktion erschöpfter Immunzellen.
Mit herkömmlichen Antikörpern war es schwierig, den 4-1BB-Rezeptor sicher und effektiv anzugreifen und zu aktivieren. Frühere Arzneimittelforschungsbemühungen für dieses Ziel scheiterten in klinischen Studien entweder an der geringen Wirksamkeit oder der schweren Lebertoxizität. Neuere Forschungs- und Entwicklungsanstrengungen, die mit bispezifischen Antikörpern auf 4-1BB abzielen, haben die frühe klinische Entwicklung erreicht. Pieris Pharmaceuticals, I-Mab und Aptevo Therapeutics gehören zu den Unternehmen, die bispezifische Medikamente entwickeln. Acasunlimab von BioNTech kombiniert die PD-L1-Checkpoint-Hemmung mit der 4-1BB-Stimulation. Dieser Medikamentenkandidat, der mit Antikörpertechnologien des Partners Genmab hergestellt wurde, befindet sich in Phase-1-Tests für solide Tumoren.
Fratamico sagte, dass ein bispezifisches Medikament, das PD-L1 anspricht, von einem Krebs abhängt, um dieses Protein zu exprimieren. Bei einigen Krebsarten kommt es zu einer hohen Expression dieses Proteins, bei anderen hingegen zu einer geringen Expression, was zu Problemen bei der Erzielung der Wirksamkeit führen könnte. Im Gegensatz dazu würde sich ein Multabody bei der Behandlung von Krebs nicht auf die PD-L1-Expression verlassen. Der Multabody von Radiant gegen Krebs ist monospezifisch – er wirkt erst nach 4-1BB. Aber es geht diesem Rezeptor mit mehreren Fabs nach. Fratamico sagte, die Strategie von Radiant bestehe darin, die Technologie des Unternehmens in der bekannten Biologie von 4-1BB auf eine Weise zu demonstrieren, die einen First- oder Best-in-Class-Ansatz biete. Mit der Zeit könnte Radiant durch die Entwicklung von Arzneimittelantikörpern mit mehreren Funktionen expandieren.
„Da wir weiterhin die Vorteile der Plattform unter Beweis stellen und sie reift, sind wir offener und wollen mehr biologische Risiken eingehen“, sagte er.
Radiant wurde 2020 von Amplitude Ventures gegründet. Im Jahr 2023 kam das Startup mit einer Startfinanzierung in Höhe von 8 Millionen US-Dollar von Amplitude und zwei nicht genannten großen Pharmaunternehmenspartnern aus dem Verborgenen. Radiant hat inzwischen bekannt gegeben, dass es sich bei diesen Partnern um GSK und Regeneron Pharmaceuticals handelt, der Krankheitsschwerpunkt jeder Allianz bleibt jedoch geheim. Fratamico sagte, er suche nicht aktiv nach weiteren Partnern, da die Möglichkeit für Radiant, Mehrwert zu schaffen, darin bestehe, seine interne Pipeline voranzutreiben. Ziel ist es, das 4-1BB-Programm im Jahr 2026 in die klinische Praxis zu bringen. Fratamico fügte jedoch hinzu, dass das Startup für neue Partnerschaften offen sein könnte, die die Möglichkeit bieten, eine zusätzliche Validierung für die Technologie von Radiant zu schaffen und auch nicht verwässernde Mittel bereitzustellen.
Die Gates Foundation und Amplitude leiteten gemeinsam die Serie-A-Finanzierung von Radiant. Zu den weiteren Teilnehmern zählen die neuen Investoren BDC Capital; der Investmentzweig der Business Development Bank of Canada über ihren Thrive Venture Fund; und abrdn plc aus Edinburgh, Schottland. Auch die früheren Investoren FACIT, Alexandria Venture Investments und Toronto Innovation Acceleration Partners beteiligten sich.
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