Die experimentelle Gen-Editing-Therapie von Beam Therapeutics zur Behandlung der Sichelzellenanämie verfügt nun über erste Patientendaten, die Anzeichen für eine Behandlung der seltenen Bluterkrankung auf eine Art und Weise zeigen, die sie von derzeit verfügbaren Gentherapien unterscheiden könnte, aber die am Dienstag gemeldeten ersten Ergebnisse umfassen auch a Todesfall, der auf ein Medikament zurückzuführen ist, das zur Vorbereitung von Patienten auf die einmalige Behandlung eingesetzt wurde.
Beams Therapie, BEAM-101, wird durch die Entnahme von Stammzellen eines Patienten und deren Bearbeitung in einem Labor mithilfe einer Technologie namens „Base-Editing“ hergestellt. Die Basenbearbeitung ermöglicht präzise Bearbeitungen einer einzelnen Base in einem Genom. Im Gegensatz dazu können doppelsträngige Brüche in der DNA, die durch die CRISPR-Technologie entstehen, zu unerwünschten oder nicht zielgerichteten Veränderungen führen. Die Präzision der Basisbearbeitung soll sicherer sein. Bei der Sichelzellenanämie zielt die Behandlung des in Cambridge, Massachusetts, ansässigen Unternehmens darauf ab, die Produktion von funktionellem Hämoglobin zu steigern, was wiederum den Prozess hemmen könnte, durch den rote Blutkörperchen die für die Erkrankung charakteristische starre, sichelförmige Form annehmen.
Von den 35 Patienten, die an der offenen Phase-1/2-Studie von BEAM-101 teilnahmen, wurde die Therapie bis zum Stichtag 2. Juli acht verabreicht. Beam sagte, dass bei sechs Patienten, deren Sicherheit untersucht werden konnte, keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse gemeldet wurden. Der verstorbene Patient erlitt vier Monate nach der Infusion mit BEAM-101 ein Atemversagen. Beam sagte, die Studienforscher hätten festgestellt, dass diese Komplikation wahrscheinlich auf Busulfan, eine Chemotherapie, zurückzuführen sei.
Die Infusion bearbeiteter Zellen in den Patienten ist nur ein Teil eines umfassenderen, mehrstufigen Prozesses. Einer dieser Schritte ist ein Konditionierungsplan, der die Zellen eines Patienten dezimiert, um sicherzustellen, dass die neu infundierten Zellen ihren Platz einnehmen können, was als Transplantation bezeichnet wird. Busulfan wird häufig zur Konditionierung von Patienten eingesetzt, die Stammzelltransplantationen und Gentherapieverfahren erhalten. Atemwegskomplikationen sind ein bekanntes Risiko des toxischen Medikaments, das auch zur Konditionierung von Patienten mit Sichelzellenanämie eingesetzt wird, bevor ihnen die von der FDA zugelassenen CRISPR-Gentherapien Casgevy von Vertex Pharmaceuticals und Lyfgenia von Bluebird Bio infundiert werden.
Die BEAM-101-Studie verfügt über Wirksamkeitsdaten für vier Patienten. Unter dem Vorbehalt, dass es sich hierbei um vorläufige Daten einer kleinen Anzahl von Patienten handelt, sind die Ergebnisse ermutigend. Bei allen vier kam es innerhalb eines Monats nach Erhalt der Therapie zu einer Transplantation von Neutrophilen und Blutplättchen, sagte Beam. Die Therapie führte zu einem höheren fetalen Hämoglobinspiegel und einem niedrigeren Gehalt an sichelförmigen Zellen. Beam sagte auch, dass sich die Anzeichen einer Zerstörung roter Blutkörperchen bei allen vier Patienten normalisiert hätten und es keine Fälle von vasookklusiven Krisen (VOCs) gegeben habe, einer Komplikation, die entsteht, wenn sich sichelförmige rote Blutkörperchen den Blutfluss behindern und den Organen Sauerstoff entziehen. Beam sagte, dass Daten von mehr Patienten mit längerer Nachbeobachtung nächsten Monat während der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt werden.
Die Investmentfirma William Blair sieht erste Anzeichen einer Differenzierung für BEAM-101. In einer Mitteilung an die Anleger sagte der Analyst Sami Corwin, dass die Fähigkeit der Beam-Therapie, höhere fötale Hämoglobinspiegel hervorzurufen, was zu einem niedrigeren Sichelzellen-Hämoglobin führt, zu längeren VOC-freien Intervallen führen könnte, die die Gesundheit der Organe langfristig erhalten. Corwin sagte auch, dass die Messungen des höheren fötalen Hämoglobins und des niedrigeren Sichelzellen-Hämoglobins die Beobachtungen bei asymptomatischen Sichelzellen-Mutationsträgern sehr gut nachahmen, was langfristig zu einem differenzierten Produktprofil führen könnte.
In Bezug auf den verstorbenen Patienten sagte Corwin, dass Lungentoxizität eine bekannte Komplikation von Busulfan sei und Monate bis Jahre nach der Behandlung auftreten könne. Sie fügte hinzu, dass sich das Blut dieses Patienten vor dem Tod zu korrigieren und zu normalisieren schien, was darauf hindeutet, dass BEAM-101 wirkte.
„Obwohl der Tod des Patienten bedauerlich ist, betrachten wir das Ereignis als ein Zeichen für die Notwendigkeit weniger toxischer Vorkonditionierungsoptionen, und wir glauben, dass Beam in dieser Hinsicht führend ist“, schrieb Corwin.
Diese weniger toxische Option stammt aus einem anderen BEAM-Programm namens Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion oder ESCAPE, das den Bedarf an Busulfan vermeiden soll. ESCAPE besteht aus zwei Komponenten, erklärte Beam in einer Investorenpräsentation. Der erste, BEAM-103, ist ein monoklonaler Antikörper, der dazu führt, dass alte und erkrankte Zellen unterdrückt und eliminiert werden, wodurch Platz für bearbeitete Zellen geschaffen wird, die sie ersetzen können. Die bearbeiteten Patientenzellen bilden die zweite Komponente, BEAM-104. Zu den Änderungen an diesen Zellen gehört eine Bearbeitung, um eine Bindung an BEAM-103 zu vermeiden. Indem sie dem Antikörper entkommen, können sich BEAM-104-Zellen vermehren und einpflanzen.
Beam hat einen präklinischen Proof-of-Concept-Termin für ESCAPE. Bei Tests an zwei Affen, die jeweils unterschiedliche Dosierungen des ESCAPE-Regimes anstelle von Busulfan erhielten, sagte Beam, dass die auf Antikörpern basierende Konditionierung gut vertragen wurde und keine unterstützende Behandlung erforderlich war. Beam sagte auch, dass bei beiden Affen ein schneller Anstieg des fötalen Hämoglobinspiegels auftrat, der 35 Wochen nach Verabreichung der Therapie gemessen etwa 55 % erreichte. Weitere Daten zu ESCAPE sollen auf der ASH-Konferenz vorgestellt werden.
„Unsere Proof-of-Concept-Daten für ESCAPE bei nichtmenschlichen Primaten zeigen, dass die Baseneditierung die Konditionierung und Transplantation von Antikörpern für Stammzelltransplantationen ohne Chemotherapie ermöglichen könnte, ein potenzieller Durchbruch auf dem Gebiet der Hämatologie und für Patienten“, sagte Giuseppe Ciaramella, Präsident von Beam, sagte in einer vorbereiteten Erklärung.
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