Zu einer in der Entwicklung befindlichen Neurogene-Gentherapie für die seltene neurologische Entwicklungsstörung Rett-Syndrom liegen ermutigende erste Daten einer kleinen Gruppe von Patienten vor. Eine vorläufige Datenlage erfolgt eine Woche, nachdem dem Biotechnologieunternehmen durch eine Privatplatzierung 200 Millionen US-Dollar für die nächsten zwei Jahre zur Verfügung gestellt wurden. Aber die Anleger konzentrieren sich auf eine bahnbrechende Entwicklung – eine Komplikation, die bei einem Patienten auftrat, der die hohe Dosis der experimentellen Einmalbehandlung erhalten hatte.
Die nach Börsenschluss am Montag gemeldeten Daten stammen von insgesamt sieben pädiatrischen Rett-Syndrom-Patienten, die mit der Neurogene-Therapie NGN-401 behandelt wurden. Bis zum Stichtag 17. Oktober hatten fünf Patienten die niedrige Dosis und zwei die hohe Dosis erhalten. Für diese Patienten sei die Therapie laut Neurogene sicher und gut verträglich. Es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse gemeldet.
Das unerwünschte Ereignis trat bei einem dritten Patienten auf, der nach Datenunterbrechung die hohe Dosis NGN-401 erhielt. Neurogene sagte, es habe am Montag von der Komplikation erfahren. Das Unternehmen sagte, diese Komplikation stehe im Einklang mit den bekannten Risiken von Gentherapien, die durch Adeno-assoziierte Viren (AAV) verabreicht werden. NGN-401 nutzt für die Übertragung den AAV9-Virusvektor. Hohe AAV-Dosen werden mit Entzündungen und einer übermäßigen Aktivität des Komplementsystems, einem Teil des Immunsystems, in Verbindung gebracht. Die Komplikation könnte Neurogene davon abhalten, die Entwicklung der hohen Dosis seiner Gentherapie fortzusetzen. Der Aktienkurs des in New York ansässigen Unternehmens eröffnete am Dienstag bei 48,28 US-Dollar, was einem Rückgang von mehr als 32 % gegenüber dem Schlusskurs vom Montag entspricht.
Beim Rett-Syndrom führt eine Mutation in einer Kopie des MECP2-Gens zu einem Mangel an einem Protein, das für die normale Gehirnfunktion wichtig ist. Die Krankheit, von der vor allem Mädchen betroffen sind, führt zu einer Verzögerung der frühen Entwicklung des Säuglings. Mit zunehmendem Alter des Kindes führt die Krankheit zu einem Verlust der erworbenen motorischen und kommunikativen Fähigkeiten. Die einzige von der FDA zugelassene Rett-Behandlung ist Daybue von Acadia Pharmaceutical, ein zweimal täglich orales Medikament, das die Symptome der Erbkrankheit lindert.
Die Neurogen-Therapie liefert den Zellen eine vollständige Version des MECP2-Gens, die die Expression des Schlüsselproteins ersetzen soll, jedoch nicht so sehr, dass die Therapie Komplikationen verursacht. Neurogene erreicht dies mit seiner EXACT-Transgenregulierungstechnologie, die als „genetischer Thermostat“ fungiert, um die Genexpression zu kontrollieren und Variabilität in der Expression zu verhindern, die zu Toxizität führen kann. Zusätzlich zu den für NGN-401 gemeldeten Sicherheitsdaten zeigen die ersten Ergebnisse auch einige Anzeichen einer Wirksamkeit bei vier Patienten in der Niedrigdosisgruppe. Laut Messungen, die mit weit verbreiteten psychiatrischen und Rett-Bewertungen durchgeführt wurden, berichtete Neurogene über einen klinisch bedeutsamen Zuwachs an Fähigkeiten und Entwicklungsmeilensteinen im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf.
William Blair-Analyst Sami Corwin, der mit dem Neurogene-Management sprach, sagte, dass es sich bei dem vom Unternehmen gemeldeten unerwünschten Ereignis offenbar um eine systemische Entzündungsreaktion handele, die eine bekannte Nebenwirkung hochdosierter AAV-Gentherapien sei. In einer am Dienstag an Investoren verschickten Mitteilung sagte sie, dass diese Komplikation mit Kortikosteroiden oder Soliris, einem Antikörpermedikament, das ein bestimmtes Komplementsystemprotein blockieren soll, behandelt oder behoben werden kann.
„Da das Ereignis nicht im ZNS lokalisiert zu sein scheint, glauben wir nicht, dass es damit zusammenhängt [intracerebral ventricular] Injektionsverfahren oder EXACT-Technologie“, sagte Corwin. „Wichtig ist, dass wir nicht glauben, dass das Ereignis einen Einfluss auf die weitere Entwicklung der niedrigen Dosis hat.“
Mani Foroohar, Analyst bei Leering Partners, sagte in einer Forschungsnotiz, dass die Wirksamkeitsdaten selbst bei der niedrigen Dosis beeindruckend genug seien, um eine konsistente Differenzierung im Vergleich zur natürlichen Vorgeschichte von Rett zu ermöglichen. Unabhängig vom unerwünschten Ereignis geht er davon aus, dass das Programm zumindest in der niedrigen Dosis in eine Schlüsselstudie übergehen wird.
Für die Niedrigdosis-Kohorte ist die Aufnahme von acht Patienten vorgesehen. In einer Investorenpräsentation sagte Neurogene, dass man damit rechnet, die Aufnahme in diese Gruppe bis Ende des Jahres abzuschließen. In der ersten Hälfte des nächsten Jahres wird das Unternehmen ein Update zum Design der entscheidenden Studie bereitstellen. Weitere Phase-1/2-Daten werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2025 veröffentlicht. Neurogene hat außerdem mit der Rekrutierung einer jugendlichen und erwachsenen Patientengruppe begonnen, was seiner Aussage nach die Ausweitung des Einsatzes des Medikaments auf einen breiteren Teil der Rett-Patientenpopulation unterstützen könnte. Zu Neurogenes Konkurrenz bei Rett gehört Taysha Gene Therapies, das sich in Phase-1/2-Tests mit TSHA-102 befindet. Diese Gentherapie wird mit einer Taysha-Technologie hergestellt, die die MECP2-Expression vermittelt. Das Unternehmen erwartet, im ersten Halbjahr 2025 Daten aus der ersten von zwei Kohorten zu veröffentlichen.
Unabhängig davon sagte Neurogene, dass es nicht erwarte, mit der Gentherapie für die Batten-Krankheit fortzufahren. Angesichts der Seltenheit dieser Erkrankung des Zentralnervensystems sagte das Unternehmen, dass es einen optimierten Regulierungsweg benötige. Neurogene hat für dieses Programm den RMAT-Status (Regenerative Medicine Advanced Therapy) beantragt. Unternehmen, die diese Auszeichnung für einen Therapiekandidaten erhalten, profitieren von früheren und häufigeren Interaktionen mit der Behörde und der Möglichkeit einer beschleunigten Zulassung. Die FDA lehnte den RMAT-Antrag von Neurogene für sein Batten-Programm ab.
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