Das Suchtrisiko von Opioid-Medikamenten entsteht dadurch, dass sie auf Rezeptoren abzielen, die sich hauptsächlich im zentralen Nervensystem befinden. Andere Signalwege sind mit Schmerzen verbunden, aber viele Forschungsanstrengungen zu deren Bekämpfung haben keine brauchbaren Medikamente hervorgebracht. SiteOne Therapeutics gehört zu einer wachsenden Zahl von Unternehmen, die versuchen, Schmerzen mit neuartigen nicht-opioiden Ansätzen zu behandeln. Da ein führendes Programm auf dem Weg zu einem Proof-of-Concept-Phase-2-Test im nächsten Jahr ist, gab das Startup am Mittwoch den Abschluss einer Finanzierung in Höhe von 100 Millionen US-Dollar bekannt.
Die Forschung von SiteOne mit Sitz in South San Francisco konzentriert sich auf Natriumkanäle, bei denen es sich um Membranproteine handelt, die elektrische Signale übertragen. So wie ein Gebäude über eine Verkabelung in seiner gesamten Struktur verfügt, sind Natriumkanäle elektrische Verkabelungen für den Körper, sagte John Mulcahy, CEO von SiteOne. Diese Kanäle befinden sich hauptsächlich im peripheren Nervensystem, daher ist es weniger wahrscheinlich, dass ein Medikament, das auf sie trifft, die Suchtprobleme auslöst, die durch Medikamente verursacht werden, die auf Ziele des zentralen Nervensystems abzielen. Der menschliche Körper verfügt über neun Natriumkanäle, die elektrische Impulse im Körper leiten. Die beiden Kanäle, die Schmerzsignale übertragen, sind NaV1.7 und NaV1.8.
„Sie sind seit den 1990er Jahren bekannt, aber es gab eine große technische Herausforderung, und diese Herausforderung bestand darin, chemische Stoffe, kleine Moleküle, zu identifizieren, die beide Subtypen angreifen können“, sagte Mulcahy. „Es hat lange gedauert, bis die Chemie stimmte, und jetzt haben wir es geschafft.“
Alle Natriumkanäle hängen eng zusammen und frühe Forschungsanstrengungen ergaben, dass es schwierig war, die Kanäle anzusprechen, die Schmerzsignale übertragen, ohne auch die anderen Kanäle zu treffen, sagte Mulcahy. Selbst wenn ein Medikament NaV1.7 oder NaV1.8 erfolgreich blockiert, kann das Einwirken auf die anderen Kanäle auch unerwünschte Auswirkungen auf Nerven, Skelettmuskeln oder das Herz haben – Sicherheitsprobleme für jedes Medikament.
Das Unternehmen, das in der Medikamentenforschung, die auf Natriumkanäle abzielt, am weitesten fortgeschritten ist, könnte Vertex Pharmaceuticals sein, das sich auf die Behandlung akuter und neuropathischer Schmerzen konzentriert. Das fortschrittlichste Schmerzprogramm von Vertex ist Suzetrigin, ein kleines Molekül, das NaV1.8 selektiv hemmen soll. Dieses Medikament wurde für akute Schmerzen entwickelt, also Schmerzen, die weniger als drei Monate anhalten. Suzetrigin wird derzeit von der FDA geprüft; Eine behördliche Entscheidung wird bis zum 30. Januar erwartet.
Obwohl sowohl NaV1.7 als auch NaV1.8 Schmerzsignale übertragen, gibt es Unterschiede. „NaV1.7 ist wie ein Lichtschalter, der den Schmerz ein- oder ausschaltet“, sagte Mulcahy. NaV1.8 ähnelt eher einem Dimmerschalter, sodass ein Medikament, das auf diesen Kanal wirkt, übermäßige Schmerzen auf ein normales Maß reduzieren könnte. In gewisser Weise sei das Erreichen von NaV1.8 ein besserer Ansatz zur Schmerzbehandlung, da die Fähigkeit, Schmerzen zu spüren, eine Schutzfunktion habe, sagte Mulcahy. Wenn Sie beispielsweise eine heiße Herdplatte berühren, fordert Sie der Schmerz auf, die Hand wegzuziehen. SiteOne betreibt zwar NaV1.8-Forschung, aber sein Hauptprogramm, STC-004, ist darauf ausgelegt, NaV1.7 selektiv zu blockieren.
Die Ursprünge von SiteOne gehen auf die Stanford University zurück, wo Mulcahy, der wissenschaftliche Mitbegründer des Unternehmens, Toxine erforschte, die auf Natriumkanäle abzielen. Die von Stanford lizenzierte Technologie des Unternehmens identifiziert kleine Moleküle, die hochselektive Modulatoren dieser Kanäle sind. Die Technologie identifiziert auch Bindungsstellen und entwirft kleine Moleküle, die auf diese zielen können. Laut Mulcahy kann SiteOne mit diesem Ansatz Moleküle identifizieren, die äußerst selektiv für die Kanäle NaV1.7 und NaV1.8 sind. Der Name des Startups bezieht sich auf die Bindungsstelle, die es seinen Medikamenten ermöglicht, selektiv auf NaV1.7 zu reagieren.
SiteOne entstand vor 10 Jahren still und leise mit einer kleinen Finanzierung. Seitdem agiert das Unternehmen größtenteils im Verborgenen. Im Jahr 2017 leitete Amgen eine Serie-B-Investition in Höhe von 15 Millionen US-Dollar in das Startup, ein Deal, der mit einer F&E-Allianz einherging, die sich auf die Entwicklung von NaV1.7-Inhibitoren gegen akute und chronische Schmerzen konzentrierte. Mulcahy sagte, diese Zusammenarbeit mit Amgen sei produktiv gewesen, sie endete jedoch, als der Pharmariese 2019 aus der neurowissenschaftlichen Forschung ausstieg.
Die Forschung der Amgen-Allianz wird im Rahmen einer neuen Kooperationsvereinbarung mit Vertex im Jahr 2022 weitergeführt. Finanzielle Details zu diesem Deal wurden nicht bekannt gegeben, wodurch SiteOne für die frühe präklinische Entwicklung und das Bostoner Pharmaunternehmen für klinische Tests und Kommerzialisierung zuständig war. Mulcahy lehnte es ab, nähere Angaben zum Stand der Forschung zu machen, da die Einzelheiten nicht öffentlich seien. Er fügte jedoch hinzu, dass Suzetrigin von Vertex nicht Teil dieser Zusammenarbeit sei, ebenso wenig wie STC-004 von SiteOne, das sich vollständig im Besitz des Startups befindet.
Das selektive Targeting von Natriumkanälen könnte über den Schmerz hinaus Anwendungsmöglichkeiten haben. Die „Verkabelung“ dieser Kanäle im ganzen Körper ist mit vielen Geweben und Organen verbunden. Ein potenzielles Forschungsgebiet ist die medikamentöse Behandlung von Natriumkanälen zur Behandlung von Husten, den Mulcahy mit Schmerzen in der Lunge vergleicht. Husten sei die Art und Weise, wie die Lunge auf schädliche Reizstoffe reagiert, erklärte er. Ein Medikament, das auf den Natriumkanal abzielt, könnte eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Husten bieten.
„Wir sind sicherlich in der Lage, damit zu beginnen, das zu erforschen“, sagte Mulcahy. „Dies ist eine der Herausforderungen bei der Indikation Schmerz, [making] strategische Entscheidungen darüber, was priorisiert werden soll.“
Novo Holdings führte die Serie-C-Runde von SiteOne an. Weitere Teilnehmer der jüngsten Finanzierung des Unternehmens sind OrbiMed, Wellington Management, Mission BioCapital und BSQUARED Capital sowie frühere Investoren des Unternehmens. Ein Großteil des neuen Kapitals wird in den geplanten Phase-2-Test von STC-004 fließen. Zunächst wird jedoch im ersten Quartal nächsten Jahres mit einer Datenauslesung der Phase 1 für das Molekül gerechnet.
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