Zu einem von Akero Therapeutics in der Entwicklung befindlichen Medikament gegen die Fettlebererkrankung MASH liegen nun klinische Studienergebnisse vor, die zeigen, dass die experimentelle Behandlung die Organnarbenbildung umkehrte und Patienten aus einem fortgeschrittenen Stadium dieser Erkrankung, die zu Leberversagen führen kann, zurückbringt.
Bei der metabolischen Dysfunktions-assoziierten Steatohepatitis (MASH) kommt es zu einer Schädigung des Organs durch Entzündung und Fibrose (Lebervernarbung). Die am Montag bekannt gegebenen vorläufigen Ergebnisse stammen aus einer Phase-2-Studie, an der 182 Erwachsene teilnahmen, deren MASH zu einer kompensierten Zirrhose geführt hatte, was bedeutet, dass die Leber noch funktionsfähig, aber schwer geschädigt ist. Wenn die Fibrose bis zu diesem Punkt (Stadium 4) fortschreitet, ist das Risiko eines Leberversagens hoch und eine Organtransplantation ist die einzige verbleibende Behandlungsoption.
Der Phase-2-Test des Akero-Arzneimittels Efruxifermin (EFX) wurde mit dem Hauptziel entwickelt, nach 96-wöchiger Behandlung eine Verbesserung um ein Stadium der Fibrose oder mehr zu zeigen, ohne dass sich andere MASH-Messwerte verschlechtern. Das in South San Francisco ansässige Biotechnologieunternehmen sagte, dass 39 % der Patienten, die die 50-mg-Dosis, die höhere der beiden getesteten Dosen, erhielten, dieses Ziel erreichten. Im Vergleich dazu erreichten 15 % der Patienten, die ein Placebo erhielten, das Studienziel. Diese Ergebnisse waren statistisch signifikant.
Die Ergebnisse nach 96 Wochen entschädigen für ein früheres Scheitern der Studie bei EFX. Im Jahr 2023 berichtete Akero über Daten aus der Studie, die statistische Signifikanz bei mehreren MASH-Messungen zeigten, nicht jedoch beim Hauptziel, der Beurteilung der Fibrose nach 36 Wochen. Das enttäuschende Ergebnis ließ die Aktien von Akero sinken. Dennoch war die klinische Studie auf eine Dauer von 96 Wochen ausgelegt und Akero sagte, er glaube, dass das Medikament das Potenzial habe, bei längerer Behandlungsdauer eine zusätzliche Verbesserung zu zeigen. Das Unternehmen beschloss, die Studie fortzusetzen, eine Wette, die sich ausgezahlt hat.
MASH war für Arzneimittelentwickler ein schwer fassbares Krankheitsziel, aber auf dem Gebiet wurden Fortschritte erzielt. Letztes Jahr wurde Rezdiffra von Madrigal Pharmaceutical die erste von der FDA zugelassene Behandlung für MASH. Das Medikament, ein kleines Molekül, das als einmal täglich einzunehmende Pille formuliert ist, ist für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Lebervernarbung, also einer Fibrose im Stadium 2 oder 3, zugelassen. Es ist nicht für Patienten im Stadium 4 der Erkrankung indiziert.
EFX ist ein Fusionsprotein, das so entwickelt wurde, dass es FGF21 nachahmt, ein körpereigenes Protein, das den Energieverbrauch und die Metabolisierung von Fetten reguliert. Akero hat sein Medikament für eine einmal wöchentliche Dosierung konzipiert. Kitty Yale, Chief Development Officer von Akero, wies in einer Telefonkonferenz am Montag darauf hin, dass weiterhin ein ungedeckter medizinischer Bedarf für MASH-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung bestehe.
„In den letzten zehn Jahren konnte für keinen Wirkstoff nachgewiesen werden, dass er eine Leberzirrhose statistisch signifikant umkehrt“, sagte sie. „Wir freuen uns über das Potenzial von EFX, die erste Behandlungsoption für Patienten mit kompensierter Zirrhose aufgrund von MASH zu sein, bis die Ergebnisse der Phase-3-Studie vorliegen und die Genehmigung durch die Aufsichtsbehörden vorliegt.“
Laut Yale blieben 87 % der Patienten, bei denen in Woche 36 Leberbiopsien entnommen wurden, bis Woche 96 in der Studie. Von denen, die in Woche 36 keine Reaktion auf das Studienmedikament zeigten, sprachen 26 % der Patienten in der 50-mg-Gruppe an in Woche 96 dreimal höher als bei Placebo. Zu den in der Studie berichteten Nebenwirkungen zählen Durchfall, Übelkeit und gesteigerter Appetit. Yale sagte, dass die Prüfer der Studie festgestellt hätten, dass keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse mit der Behandlung in Zusammenhang stünden.
Ein potenzielles Risiko der Arzneimittelklasse der FGF21-Analoge ist Knochenschwund. Die Ergebnisse der EFX-Phase 2 zeigen eine placebobereinigte Verringerung der Mineraldichte der Wirbelsäule und der Hüftknochen um 2–3 % pro Jahr. Zum Vergleich: Kürzlich wurde berichtet, dass die Verwendung von GLP-1-Medikamenten gegen Diabetes mit einer Verringerung der Knochenmineraldichte um etwa 2 % nach einem Jahr einhergeht, sagte Yale.
Es laufen bereits drei Phase-3-Studien zur Evaluierung der 50-mg-Dosis von EFX in MASH. In einer Studie werden Patienten mit Fibrose im Stadium 2 oder 3 untersucht. In einer weiteren Studie wird EFX bei Patienten mit kompensierter Zirrhose aufgrund von MASH getestet. Bei der dritten klinischen Studie handelt es sich um eine reale Studie an Patienten mit MASH oder metabolischer Dysfunktion-assoziierter steatotischer Lebererkrankung. Andrew Cheng, CEO von Akero, sagte, die Schlussfolgerung aus der Phase-2-Studie sei, dass angesichts der erheblichen zirrhotischen Belastung der Krankheit eine längere Dosierung wichtig sei.
„Ich glaube nicht, dass wir unsere maximale Reaktion gesehen haben“, sagte er. „Wir haben gerade die zweijährige Reaktion gesehen, wenn man bedenkt, dass unsere Phase-3-Ergebnisstudie SYNRCHONY eine ereignisgesteuerte Studie ist und zwischen drei und fünf Jahren dauern kann. Daher denke ich, dass wir im Laufe der Zeit weiterhin den Vorteil einer erheblichen Wirksamkeit sehen werden.“
Die 96-Wochen-Daten aus der Phase-2-Studie von EFX übertreffen die Erwartungen in der schwer zu behandelnden Fibrosepopulation im Stadium 4, schrieb Thomas Smith, Analyst bei Leerink Partners, in einer an Investoren gesendeten Mitteilung. Er fügte hinzu, dass die ermutigenden Ergebnisse nicht-invasiver Tests ohne unmittelbare neue Sicherheitsbedenken positiv für die Arzneimittelklasse FGF21 seien und sich positiv auf 89bio auswirkten, wodurch das Risiko für das FGF21-Medikament Pegozafermin des Unternehmens verringert werde.
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