Die größte Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung besteht darin, dass der Prozess kein gleichmäßiges Gleichgewicht zwischen Hit oder Miss ist – er ist überwiegend Miss, da rund 90% der Medikamente es nie über klinische Studien hinausgehen. Infolgedessen werden die Kosten für die Entwicklung und das Einbringen eines einzelnen Medikamenten auf 2,3 Milliarden US -Dollar geschätzt. Diese hohe Abnutzungsrate ist eine große Herausforderung in der Pharmaindustrie mit Strategien, um diese Ineffizienz zu einem wichtigen Schwerpunkt für viele Unternehmen zu bewältigen.
Die Entwicklung von Arzneimitteln ist ein mehrstufiger Prozess, bei dem Medikamente aus mehreren Gründen bei jedem Schritt scheitern können. Der erste Schritt, die Zielidentifikation, beinhaltet die Identifizierung von Genen, deren Produkte gute Kandidaten für die Entdeckung und Entwicklung von Arzneimitteln sind. Von den rund 90% der Arzneimittel, die scheitern, schlägt ein erheblicher Anteil fehl, da die Ziele nicht die besten für den Zweck der Arzneimittelentwicklung sind. Dies bedeutet nicht, dass die Medikamente nur deshalb scheitern, weil sie für Genprodukte entwickelt wurden, die für die Krankheit nicht relevant sind. Oft kann die Bedeutung eines bestimmten Gens auf einem Weg aufgrund unvollständiger Informationen falsch interpretiert werden. Die Folge dieses Fehltritts ist, dass das resultierende Medikament möglicherweise nur an einer viel kleineren Untergruppe der Patientenpopulation als erwartet wirkt, was die Erfolgschancen in klinischen Studien verringert.
Die Verbesserung der Identifizierung und Validierung von krankheitsspezifischen Arzneimittelzielen auf Zelltyp und patientenspezifische Weise frühzeitig verringern Sie nicht nur die Versagensrate und die Kosten, die den aktuellen Arzneimittelentwicklungsprozessen inhärent sind, sondern auch die Entwicklung einer wirksameren Präzision ermöglichen Medikamente, Verbesserung der Patientenergebnisse.
Die Komplexität der genetischen Variation der Krankheit
Genomweite Assoziationsstudien oder GWAS haben Tausende genetischer Varianten identifiziert, die mit spezifischen Krankheiten oder Merkmalen assoziiert sind. Rund 95% dieser Varianten finden sich in nicht-kodierenden Regionen des menschlichen Genoms, von denen viele Marker von Enhancern besitzen. Viele dieser Varianten wurden jedoch nicht korrekt mit der tatsächlichen Genfunktion oder -krankheit verbunden. Das Verständnis, welche Gene diese Enhancer regulieren, kann daher tiefere Einblicke in Krankheitsmechanismen liefern.
Um diese Lücke zu schließen, gibt es einen wachsenden Antrieb in Richtung Integration verschiedener Datensätze, die unter Verwendung anderer Omics -Technologien erhalten wurden, einschließlich Analysen der Genexpression und Chromatin -Zugänglichkeit, mit denen GWAS -Varianten interpretiert werden können. Diese unterschiedlichen Ansätze führen jedoch nicht unbedingt konsistente Ergebnisse. Die Herausforderung besteht darin, keine Daten zu generieren – große Mengen können aus verschiedenen Zelltypen und Patienten hergestellt werden. Die wirkliche Schwierigkeit besteht darin, alle Informationen zu verstehen und sie in ein kohärentes Bild zusammenzusetzen.
Entschlüsselungsmechanismen von Krankheiten durch 3D-Multi-Omics
Genome werden häufig als lineare Strukturen vorgestellt, und eine häufige Annahme ist, dass jede krankheitsassoziierte Variante einfach mit den nächsten Genen interagiert und ihre Expression beeinflusst. Dies wird dann zur Auswahlliste – die Gene, auf die wir uns für eine weitere Analyse konzentrieren.
Obwohl dieser Ansatz effektiv sein kann, berücksichtigt er nicht, dass die DNA-Sequenz, obwohl sie über alle Zellen hinweg identisch bleibt, in eine komplexe dreidimensionale Struktur gefaltet ist. Diese 3D -Struktur unterscheidet sich von einem Zelltyp zum anderen und bringt entfernte Regionen des Genoms in eine enge physikalische Nähe. Funktionelle Interpretationen können unter Berücksichtigung dieser distalen Wechselwirkungen durchgeführt werden. Beispielsweise kann eine Variante ein Gen beeinflussen, das eine Million Basen entfernt ist – etwas, das durch Analyse des Genoms linear nicht nachgewiesen werden kann.
Eine der vielversprechendsten aufstrebenden Techniken, um besser zu verstehen, wie Krankheitsvarianten die zelluläre Funktion verändern, ist die 3D -Genomik. Die Analyse von 3D-Genomdaten liefert einen tiefen Einblick in die Veränderungen in nicht-codierenden Regionen unserer DNA, die die Zellfunktion regulieren und daher Auswirkungen auf die Krankheit haben. Durch die Untersuchung des 3D-Genoms können Forscher langfristige Wechselwirkungen kartieren und die Gene enthüllen, die höchstwahrscheinlich von einer Variante beeinflusst werden. Bei 3D-Multi-OMICS werden diese Langstreckenfaltungsmuster als Grundlage verwendet, um die Integration anderer multi-om-Daten zu ermöglichen und die korrekte Interpretation der funktionellen Wirkungen von Krankheitsvarianten zu ermöglichen.
3D-Multi-OMICS zeigt zellspezifische Krankheitsmechanismen vom Typ Zelltyp
Durch die Katalogisierung gesunder Genomfaltungsmuster zwischen verschiedenen Zelltypen können Forscher bestimmen, wie krankheitsassoziierte Varianten die Genregulation in einem präzisen biologischen Kontext beeinflussen. Polygene Risikowerte, die die Auswirkungen mehrerer Varianten auf die Haftung eines Individuums für ein Merkmal oder eine Krankheit berechnen, können häufig das zellspezifische Risiko nicht erfassen. Ein verfeinerter Ansatz beinhaltet die Integration von Daten vom Typ Zellen, die sowohl die Signalklarheit als auch die klinische Relevanz verbessern und das Konzept der „Polyenhancer-Scores“ erzeugen. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis dafür, welche Varianten die Krankheit in bestimmten Geweben vorantreiben und die Zielentdeckung und die therapeutische Entwicklung verbessern.
Während GWAS zahlreiche krankheitsassoziierte Varianten identifiziert hat, wirken diese nicht unbedingt innerhalb desselben Zelltyps oder beeinflussen alle Patienten einheitlich. Verschiedene Personen tragen unterschiedliche Kombinationen von Varianten, und GWAS bietet nur einen aggregierten Risikowert, ohne zu berücksichtigen, wie diese Varianten in bestimmten zellulären Kontexten zusammenarbeiten.
Durch die Integration von zellspezifischen Informationen in GWAS-Metadaten können Forscher feststellen, ob Personen mit einem bestimmten Polyenhancer-Profil eine schwerwiegendere Krankheitsform entwickeln oder unterschiedlich auf die Behandlung reagieren. Sobald die genetische Grundlage für unterschiedliche Reaktions- oder Schweregradgruppen festgelegt ist, können Vorhersagen für neue Patienten getroffen werden, die gezielte Behandlungsstrategien oder Arzneimittelentwicklungsstrategien leiten.
Durch die Kartierung des genetischen Risikos auf einer Zelltyp-spezifischen Ebene ermöglicht die 3D-Multi-OMICS die Verknüpfung der genetischen Variation mit funktionellen Konsequenzen in relevanten Geweben. Dieser Ansatz verbessert die Identifizierung von Biomarkern, verbessert Vorhersagen der Arzneimittelreaktion und unterstützt letztendlich die Entwicklung wirksamerer und personalisierterer Behandlungen.
Was 3D-Multi-OMICS für die Entwicklung von Arzneimitteln und die Ergebnisse der Patienten bedeutet
Durch die Priorisierung spezifischerer Ziele für die Entwicklung von Arzneimitteln und die Identifizierung von Biomarkern und Genotypen, mit denen Patienten in Untergruppen geschichtet werden können, können Pharmaunternehmen vermeiden, Routen zu verfolgen, die wahrscheinlich scheitern. Je früher in den Pipeline -potenziellen Problemen festgestellt werden können, desto mehr Zeit und Geld werden langfristig eingespart, was letztendlich auch die Effizienz des Arzneimittelentwicklungsprozesses verbessert.
Bei Patienten wird ein wesentlicher Nutzen darin bestehen, suboptimale Behandlungspläne zu vermeiden. In der Regel werden Patienten verschrieben, und wenn sie nicht funktionieren, wechseln sie zur nächsten Option und so weiter. Dies verschwendet wertvolle Zeit, in der das Fortschreiten der Krankheiten auftreten kann und die Patienten weiterhin Symptome haben. Durch die Verbesserung der Fähigkeit, Patienten mit den richtigen Arzneimitteln von Anfang an abzustimmen, können diese Verzögerungen verhindert werden. Bei einigen Krankheiten wie Multipler Sklerose (MS) ist eine frühzeitige Behandlung von entscheidender Bedeutung. Wenn ein Patient das Fenster verpasst, in dem die Krankheit noch reversibel ist, wird es viel schwieriger, sich zu erholen.
3D-Multi-OMICS verbessert die Fähigkeit der Forscher, den Zusammenhang zwischen genetischen Varianten und deren Auswirkungen auf die Krankheitsmechanismen auf zelltypspezifische Weise zu entschlüsseln. Durch die Identifizierung biologisch relevanterer Ziele wird die 3D-Multi-OMICS die Entwicklung von Präzisionsmedikamenten beschleunigen, klinische Studien optimieren und letztendlich effektivere Behandlungen für Patienten liefert.
Foto: Blue Planet Studio, Getty Images
Dr. Dan Turner verfügt über mehr als 20 Jahre Erfahrung in der Führungserfahrung in den Bereichen Genetik, Molekularbiologie und Sequenzierung von Forschung und Entwicklung. Er kam zu einer verstärkten Genomik von Oxford Nanopore Technologies, wo er Rollen innehatte, darunter Senior Vice President, Vice President und Senior Director of Applications.
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