Die Genommedizin nutzt die genetischen Informationen eines Individuums, um Entscheidungen im Gesundheitswesen zu leiten, wobei Drogengengen-Tests (auch als Pharmakogenomik oder PGX bezeichnet) eine Schlüsselanwendung sind, die die Medikamentenbedürfnisse basierend auf der Genetik personalisiert. Obwohl PGX -Tests einen genaueren, personalisierten Ansatz zur Verschreibung von Medikamenten sicherer und effektiver bieten und sowohl Patienten als auch Gesundheitssystemen zugute kommen, bleibt die weit verbreitete klinische Einführung begrenzt. Die Verschiebung zur Umsetzung von PGX -Tests durch medizinische Institutionen zeigt vielversprechend, aber es gibt immer noch Beweise, die ihre breite Erkenntnis unterstützen. Ein bemerkenswertes Beispiel für die Abnutzung von PGX -Einführung ist der Mangel an Tests für genetische Varianten, die zu schweren Toxizitäten bei Krebsbehandlungen führen können.
Klinisches Problem
Die Chemotherapie ist seit langem ein Eckpfeiler bei der Krebsbehandlung, wobei Medikamente wie Fluorouracil und Capecitabin weit verbreitet sind. Während diese Medikamente wirksam sind, kann Überdosierung für einen kleinen Prozentsatz der Patienten, die spezifische Varianten des DPYD -Gens tragen, toxisch oder sogar tödlich sein. Das Testen dieser Varianten ist entscheidend, um schwerwiegende Nebenwirkungen zu verhindern, da Träger Fluorouracil und Capecitabin nicht ordnungsgemäß metabolisieren und sie ein höheres Risiko für schwere Toxizität aussetzen. Das Aufdecken dieser Varianten mit DPYD -Tests kann dazu beitragen, die Krebsbehandlung zu personalisieren und die Patientenergebnisse zu verbessern.
Das DPYD -Gen produziert Dihydropyrimidin -Dehydrogenase (DPD), ein Enzym, das für die Metabolisierung von Fluorouracil und Capecitabin verantwortlich ist. DPD bricht diese Medikamente in der Leber auf, um eine toxische Akkumulation im Körper zu verhindern. DPYD -Genvarianten können jedoch teilweise oder vollständige Mängel im DPD -Enzym verursachen, was zu gefährlich hohen Medikamentenspiegeln führt. DPD -Mangel kann bei 39–61% der Patienten mit schweren Toxizitäten nachgewiesen werden. Zwischen 3% und 8% der Allgemeinbevölkerung trägt eine Kopie einer Variante, die mit niedrigeren Spiegeln des DPD -Enzyms verbunden ist.
Der Einfluss von DPYD -Varianten auf die Behandlungsergebnisse
Patienten mit DPYD -Genvarianten können eine schwere Toxizität mit Standarddosen von Fluorouracil oder Capecitabin aufweisen. Toxizität kann lebensbedrohliche Neutropenie, gastrointestinale Toxizität, Mukositis und Handfuß-Syndrom umfassen, die möglicherweise ins Krankenhaus ein Krankenhausaufenthalt erfordern und tödlich sein können. In den USA erhalten jährlich ungefähr 275.000 Krebspatienten Fluorouracil, und es wird geschätzt, dass 3% ein gewisses Maß an toxischer Reaktion entwickeln. Jedes Jahr haben 1.300 Patienten eine tödliche Toxizität. Die Identifizierung von Patienten, die schädliche DPYD -Genvarianten durch PGX -Tests vor der Verabreichung der Chemotherapie tragen, ist entscheidend, um diese schwerwiegenden Toxizitäten zu verhindern. PGX -Tests kostet in der Regel einige hundert Dollar, was im Vergleich zu den hohen Kosten, die mit der Behandlung schwerer Chemotherapie -Nebenwirkungen verbunden sind, relativ günstig ist.
Das Implementierungskonsortium für klinische Pharmakogenetik, eine international anerkannte Expertengruppe, ist eine wichtige Ressource für die Bereitstellung praktischer und umsetzbarer klinischer Empfehlungen zu DPYD -Tests. Die Gruppe gab eine Richtlinie zur Unterstützung der sichereren Verwendung von Fluorouracil und Capecitabin unter Verwendung von DPYD -Testergebnissen. Die Richtlinien empfehlen, die anfängliche Dosis bei Patienten mit teilweise DPD -Mangel zu verringern und Dosen in nachfolgenden Zyklen basierend auf der Verträglichkeit anzupassen. Bei Patienten mit vollständigem DPD -Mangel werden alternative Medikamente empfohlen. Studien haben gezeigt, dass bei Patienten, die sich einer DPYD-Tests vor der Behandlung unterziehen, die Inzidenz schwerer Toxizitätskrankenhauss signifikant sinkt und die Anzahl der Todesfälle abnimmt.
Warum DPYD -Tests für die Krebsbehandlung von entscheidender Bedeutung sind
Das Testen auf DPYD -Varianten ist für die Verbesserung der Krebsbehandlung und der Sicherstellung, dass Patienten auf die sicherste und effektivste Weise eine Chemotherapie erhalten. In Europa haben Richtlinien seit 2020 präventive DPYD-Tests empfohlen, und die Vorbehandlungstests werden zu einer Standardpraxis. In den Vereinigten Staaten hat die Food and Drug Administration (FDA) in den letzten Jahren mehrere Maßnahmen ergriffen, um das Risiko einer schweren Toxizität von Fluorouracil und Capecitabin zu berücksichtigen. Im Januar gab die FDA eine Sicherheitsankündigung heraus, in der hervorgehoben wurde, wie wichtig die Onkologie -Pflegeteams sind, die sich der DPD -Mangelrisiken bewusst waren und ihre Patienten über diese Risiken informiert. Die Agentur informierte auch die Onkologie -Community, dass Tests verfügbar sind, und ermutigt Onkologen, die Testpatienten auf DPD -Mangel vor Beginn der Behandlung in Betracht zu ziehen. Bis vor kurzem haben nur 3% von US -Onkologen DPYD -Tests angeordnet.
Mit der neuen Ankündigung der FDA-Sicherheitsankündigung hofft die Pharmakogenomik-Community, dass Krankenhäuser wirksame Protokolle für präventive DPYD-Tests in Onkologie-Umgebungen schaffen, die die Einführung von Vorbehandlungstests erhöhen werden. In diesem Monat hat das National Comprehensive Cancer Network seine Behandlungsrichtlinien für Krebs der Dickdarm-, Anal-, Rektal- und Dünndarmkrebs aktualisiert, um zu empfehlen, dass Onkologen DPYD -Tests mit Patienten besprechen, bevor die Chemotherapie verschrieben wurde. In den Richtlinien wird unterstreicht, wie wichtig es ist, die individuellen Patientenumstände bei Behandlungsentscheidungen zu berücksichtigen. Während die Richtlinien universelle Tests nicht vollständig unterstützen, sehen die Patientenvertreter dies als einen Schritt in die richtige Richtung an.
Optimierung von DPYD -Testmodalitäten
Es gibt verschiedene Herausforderungen bei der Routine von DPYD -Tests in der klinischen Praxis. Ein wesentliches Hindernis ist die Komplexität des Gentests selbst. Verschiedene Labors bieten verschiedene Varianten -Panels an, und nicht alle Panels sind umfassend oder verantwortlich für die gesamte Palette von Varianten in ethnischen Populationen. Zum Beispiel können gemeinsame Varianten bei Personen europäischer Abstammung gut dokumentiert werden, aber in anderen Bevölkerungsgruppen weniger anerkannt, wie beispielsweise in asiatischen oder afrikanischen Abstammungen. Dies kann zu fehlenden Diagnosen oder unsachgemäßen Behandlungsanpassungen in nicht-europäischen Bevölkerungsgruppen führen.
Mindestens vier DPYD -Varianten in Europäern sind in Fluorouracil- und Capecitabin -FDA -Etiketten für ihren Zusammenhang mit schwerer Toxizität weithin anerkannt. Jüngste Arbeiten haben andere schädliche Varianten bei Patienten afrikanischer und asiatischer genetischer Vorhöfe identifiziert und die Möglichkeit geboten, Standards für die Gestaltung von Tests zu schaffen, die einer multiethnischen Bevölkerung zugute kommen. Die Assoziation für molekulare Pathologie gab 2024 eine Reihe von Richtlinien heraus und empfahl, welche Varianten so getestet werden sollten, dass weniger Patienten übersehen werden, insbesondere solche aus nicht-europäischen Bevölkerungsgruppen.
Ebnen den Weg für breitere PGX -Tests in der Krebsbehandlung
Eine reale Analyse von 22.223 Krebspatienten ergab, dass 88,3% von ihnen mindestens ein Medikament erhielten, das von PGX-Varianten betroffen war, für die umsetzbare Empfehlungen vorhanden sind. Diese Medikamente werden verwendet, um Krebs oder andere Erkrankungen zu behandeln, die durch die Krankheit oder ihre Behandlungen koexistieren oder ausgelöst werden können. Patienten mit Krebs erhalten häufig unterstützende PGX -Medikamente zur Behandlung von Schmerzen, Übelkeit, Depression, Angstzuständen, neurologischen Symptomen und kardiovaskulären Störungen während der Krebsbehandlung. Der Wert von Multi-Gene-PGX-Tests, der DPYD und andere wichtige Gene abdeckt, ermöglicht es dem Onkologie-Team, nicht nur Antikrebsmedikamente, sondern auch alle anderen Medikamente zu optimieren, die von Genetik betroffen sind. Die Verwendung eines personalisierten Pflegeplans, der mit PGX -Erkenntnissen verstärkt wird, erhöht das Vertrauen des Pflegeteams idealerweise zum Zeitpunkt der Diagnose und erleichtert die Beteiligung der Patienten an der Erstellung eines maßgeschneiderten Pflegeplans. Die Festlegung einer einzigartigen PGX -Signatur für jeden Patienten ermöglicht die Wiederverwendung von Testergebnissen für zukünftige Behandlungsentscheidungen. Darüber hinaus hat die Wirtschaftsmodellierung gezeigt, dass die Verwendung eines Multi-Gen-Panel-Tests zu Beginn der Behandlung mit einer höheren Kosteneffizienz verbunden ist.
Tipps für eine effektive Implementierung von DPYD -Tests
Implementierer werden ermutigt, im Krankenhausweite Protokolle und Richtlinien für präventive DPYD-Tests vor der Einleitung relevanter Behandlungen festzulegen. Die Bereitstellung von Tests sollte in vorhandene klinische Arbeitsabläufe integriert werden, um einen einfachen Zugang zu Testreihenfolge und Ergebniserfassung zu gewährleisten. Es ist wichtig, dass Sie zu Beginn des Prozesses Bestellanbieter einbeziehen und sie in Bezug auf die Signifikanz-, Interpretations- und Dosisanpassungen basierend auf den Testergebnissen schulen. Um ein DPYD -Testprogramm zu skalieren und aufrechtzuerhalten, müssen Unternehmen mit erfahrenen Softwarepartnern zusammenarbeiten, die Längsschnitt -Plattformen für digitale Gesundheit anbieten, die über die Integration der Labortests hinausgehen. Lösungen, mit denen Kliniker alle Operationen für ihre genomischen Workflows in elektronischen Gesundheitssystemen ausführen und Tools zur Entscheidungsunterstützung bereitstellen können, sind besser positioniert, um sicherzustellen, dass ein Programm skalierbar und nachhaltig ist.
Obwohl die Gesundheitsbranche noch einen langen Weg vor dem PGX -Test für DPYD und andere Gene hat, ist es ermutigend, dass Regulierungsbehörden und Berufsorganisationen Empfehlungen abgeben und das Bewusstsein bei Gesundheitsdienstleistern schärfen. Die Einführung solcher Tests hilft Onkologen und anderen Klinikern dabei, die Ergebnisse der Patienten zu verbessern, die Kosten zu senken und Risiken zu minimieren.
Anmerkung des Herausgebers: Der Autor ist Mitglied des Scientific Advisoryboard des klinischen Pharmakogenetik -Implementierungskonsortiums (CPIUM)
Foto: Liana Nagieva, Getty Images
Houda Hachad, Vizepräsidentin für klinische Operationen, Aranscia, ist Mitglied des Scientific Advisory Board des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) und aktives Mitglied des Pharmacogen Variation Consortium (PharmVAR). Sie ist an mehreren Pharmakogenomik -Arbeitsgruppen und Ausschüssen beteiligt, die darauf abzielen, Modalitäten für pharmakogenomische Tests zu standardisieren und ihre Einführung durch die klinische Gemeinschaft zu erleichtern. Houda hat die Entwicklung pharmakogenetischer Produktlinienerweiterungen von der Gründung bis zur Lieferung überwacht und die operativen Bemühungen zur Umsetzung wissenschaftlicher Anforderungen in Technologielösungen vorgeleitet.
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