Die Reise seltener Krankheiten und ihre Familien können lange durch Fehldiagnosen geprägt sein, und so ist es für diejenigen, die eine ultra-seltene Störung mit dem abgekürzten Namen PMM2-CDG haben. Dieser Enzymmangel führt zu Muskelproblemen und Entwicklungsverzögerungen, die häufig mit anderen Krankheiten verwechselt werden, sagte Steven Axon, CEO von Startup Glycomine.
PMM2-CDG ist genetisch, aber derzeit nicht Teil des Neugeborenen-Screenings. Bei der Krankheit kann ein Gentest diagnostiziert werden, aber ein Arzt muss wissen, um dies zu testen. Wenn ein Patient keinen mit PMM2-CDG vertrauten Kliniker sieht, kann die Reise zur Diagnose ein Jahr oder länger sein. Die häufigste Fehldiagnose ist eine zerebrale Lähmung.
„Wenn sie vor 1995 geboren wurden, können sie immer noch glauben, dass sie an Zerebralparese verfügen, weil das PMM2 -Protein als Schuldige für diese Störung identifiziert wurde“, sagte Axon. „Aber für andere Patienten werden sie früh alle möglichen Herausforderungen haben, sodass sie Herausforderungen mit ihrer Leber haben, sie werden erhöhte Leberenzyme haben, sie werden dieses Versagen haben. Sie werden also Spezialisten sehen und versuchen zu verstehen.“
Der Mangel an dem Namensvetter der Krankheit führt zu Problemen im gesamten Körper. Die häufigste Todesursache ist das Organversagen. Abgesehen von der unterstützenden Versorgung hat PMM2-CDG keine Arzneimittelbehandlungen. Glycomine entwickelt ein Medikament, das einen neuartigen Ansatz zum Enzymmangel verfolgt. Am Mittwoch kündigte der in San Carlos, Kalifornien ansässige Biotech, eine neue Finanzierung in Höhe von 115 Millionen US-Dollar für klinische Tests in mittlerer Phase an.
PMM2-CDG ist kurz für die 2-kongentielle Glykosylierungstörung von Phosphomannomutase. Der Mangel des PMM2 -Enzyms stammt aus PMM2 -Genmutationen, die die Glykosylierung stören, der Prozess, bei dem Zuckerketten an Proteine gebunden sind. Das PMM2-Enzym wird benötigt, um eine bestimmte chemische Verbindung in Mannose-1-phosphat umzuwandeln, eine für diesen Prozess wesentliche Verbindung.
Glykoproteine, die durch Glykosylierung gebildet werden, sind der Schlüssel zur Funktion verschiedener Gewebe und Organe im gesamten menschlichen Körper. Menschen haben rund 10.000 glykosylierte Proteine, die alle durch PMMM2-CDG beeinflusst werden können, sagte Axon. Ataxie, der Verlust der Muskelkoordination, ist die häufigste Darstellung von PMM2-CDG. Anfälle, Entwicklungsverzögerungen und kognitive Herausforderungen sind bei der Krankheit häufig, was in den USA und in Europa zwischen 10.000 und 15.000 Menschen betroffen ist.
Bei vielen seltenen Enzymmangel ist die Behandlung typischerweise eine Enzymersatztherapie. Aber Glycomine versucht nicht, das PMM2 -Enzym zu ersetzen. Der Drogenkandidat des Unternehmens, der mit dem Code genannte GLM101, ist ein Ersatz für Mannose-1-Phosphat. Der Grund für diesen Ansatz ist die Art der Krankheit, sagte Axon. Der Enzymersatz wird typischerweise für lysosomale Speicherstörungen verwendet, Krankheiten, bei denen das Enzym benötigt wird, um etwas Giftes zu beseitigen. Das ist bei PMM2-CDG nicht der Fall. Daher ist es viel einfacher, Mannose-1-phosphat bereitzustellen, als das mangelhafte Enzym bereitzustellen.
Die Herausforderung besteht darin, Mannose-1-phosphat im Körper zu liefern. Ohne Schutz bricht der Körper das Molekül in etwa fünf Minuten ab – nicht genug Zeit, um dorthin zu gelangen, wo es von jeder Hilfe sein muss, sagte Axon. Glycomine verkapselt Mannose-1-phosphat in einem Lipid-Nanopartikel und verlängert die zirkulierende Halbwertszeit seines Arzneimittels auf etwa 80 Stunden. Es wird wöchentlich über eine intravenöse Infusion verabreicht, die etwa drei Stunden dauert, obwohl das Unternehmen Änderungen vornimmt, die die Dosierungszeit verkürzen könnten.
„Wir liefern das wöchentlich, weil viele der Proteine, an denen wir interessiert sind, in Tagen umdrehen“, sagte Axon. „Wir haben diese erweiterte Halbwertszeit, aber bis Sie bis zum Ende der Woche des Arzneimittels kommen, liegen wir unter dem Expositionsniveau, auf dem wir uns befinden möchten, und so müssen wir das wieder auffüllen.“
Die Wissenschaft hinter GLM101 wurde in Glycomine entwickelt, einem Startup, das 2014 von Bay Area-Wissenschaftlern gegründet wurde und von Freunden und Familie und Seed Money unterstützt wurde, sagte Axon, ein Veteran der biopharmazeutischen Industrie, der 2022 in das Unternehmen wechselte. Fünf Jahre später beendete Glycomine seine Runde der Serie B in Höhe von 68 Millionen US -Dollar, um in die Klinik aufzusteigen.
Bisher hat Glycomine GLM101 bei 10 Patienten in einer Open-Label-Phase-2-Studie getestet. Bisher zeigen Daten von vier Erwachsenen und fünf Jugendlichen nach sechs Monaten eine statistisch signifikante und klinisch aussagekräftige Verbesserung der Ataxie gemäß der Bewertungsskala zur Beurteilung dieses Symptoms. Darüber hinaus scheint das Medikament sicher und gut vertragen zu sein.
Mit den ermutigenden frühen Ergebnissen verfolgt Glycomine einen sechsmonatigen, placebokontrollierten Phase-2B-Test, der zwischen 40 und 50 Teilnehmern ab 4 Jahren aufgenommen wurde. Wie in der Open-Label-Studie wird auch die Bewertung der Ataxie das Ziel der placebokontrollierten klinischen Studie sein. Nach sechs Monaten werden diejenigen, die Placebo erhalten haben, zu einem Behandlungsarm übergehen und alle Patienten werden in einer Langzeitverlängerungsstudie verfolgt. Axon erwartet, dass die Einschreibung in Phase 2B Mitte dieses Jahres beginnt. Vorläufige Daten könnten Mitte 2026 erfolgen. Er fügte hinzu, dass die Studie so konzipiert sei, dass sie möglicherweise eine regulatorische Einreichung stützt, die Entschlossenheit jedoch noch die Anmeldung der FDA benötigt.
Laut Axon könnte GLM101 zur Behandlung anderer Glykosylierungsstörungen eingesetzt werden, aber diese Krankheiten, die noch seltener als PMM2-CDG, beeinflussen eine Handvoll Patienten, was die Entwicklung erschwert. Glycomine hat diese Indikationen nicht verfolgt. Der Ansatz der Verwendung eines Lipid -Nanopartikels, um eine Nutzlast mit breiter Verbreitung im gesamten Körper zu liefern, könnte auf andere Krankheiten gelten. Glycomine untersucht solche Anwendungen, aber die Krankheitsziele bleiben unbekannt.
Glycomine ist nicht das einzige Unternehmen, das eine PMM2-CDG-Behandlung entwickelt. Diese seltene Krankheit ist eines der Ziele für den leitenden Arzneimittelkandidaten der angewandten Therapeutika, GoVorestat. Diese Biotech konzentriert sich derzeit auf die Entwicklung dieses Medikaments gegen Galactosämie, eine andere seltene Krankheit ohne von der FDA zugelassene Behandlung. Im vergangenen Herbst lehnte die FDA den Antrag von Applied auf eine behördliche Genehmigung in dieser Anzeige ab. In PMM2 wurde das angewandte kleine Molekül nach Angaben der Unternehmensregulierungsanträge bei einem einzelnen Patienten in einer von Investigator initiierten klinischen Studie getestet.
Die Finanzierung der Serie C von Glycomine, die am Mittwoch angekündigt wurde, wurde von CTI Life Sciences Fund, Fonds von Abrdn Inc. und Advent Life Sciences geleitet. Zu diesen Investoren wurden frühere Investoren Sanderling, Novo Holdings, Sanofi Ventures, Abingworth, Rivervest Venture Partners, Chiesi Ventures, Remiges Ventures und Asahi Kasei Ventures begleitet.
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