Cassava Sciences: Wohin gingen all die Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit?

Cassava-Wissenschaften (NASDAQ: SAVA) stellte kürzlich auf der Alzheimer- und Parkinson-Krankheitskonferenz in Lissabon ein Diagramm vor, das nicht mit dem Diagramm übereinstimmte, das es auf der Clinical Trial on Alzheimer’s Disease Conference (CTAD) vorgestellt hatte letztes Jahr in Boston. Dies löste eine kleine Flut von Spekulationen über die Gründe für die Diskrepanz aus; den ganzen Weg vom gutartigen (unterschiedliche statistische Modellierung) zum manipulativen (fehlende Patientendaten). In diesem Artikel werde ich den Grund für die Diskrepanz zwischen den beiden Diagrammen erläutern und erklären, was dies wahrscheinlich für die Zukunft von Cassava Sciences bedeutet.

Die Patientenpopulationen sind zwischen den Phase-2b-Studien und den Phase-3-Studien von Cassava Sciences ziemlich ähnlich, daher sollten auch die Ergebnisse ähnlich sein. Der Joker ist, wie die FDA [Food and Drug Administration] wird auf diese wahrscheinlichen Anzeigen reagieren. Es gibt eine Möglichkeit dass das Simufilam von Cassava Sciences für Menschen mit Prä-Alzheimer-Krankheit zugelassen werden könnte. Aus diesem Grund ändere ich meine letzte Halteempfehlung nicht.

Cassava Sciences hat für Verwirrung gesorgt, indem es die Gruppe der milden Alzheimer-Patienten mit anderen Gruppen gemittelt hat. Ein Teil davon ist nicht ihre Schuld, da die Definition, die sie in den Phase-2b-Studien für leichte Alzheimer-Krankheit verwendet haben (Mini-Mental-State-Examination-Bereich von 21-26), von einigen in der wissenschaftlichen Gemeinschaft akzeptiert wird. Sie schlossen jedoch zehn Patienten ein, deren MMSE-Werte höher als 26 waren (Danksagung S. 15). Andere definieren eine leichte Alzheimer-Krankheit als einen MMSE-Wert von 21–24. Auf jeden Fall hielt Simufilam Patienten mit einem MMSE von über 24 zwei Jahre lang nahe dem Ausgangswert, während es Patienten mit einem MMSE von 21–24 ein Jahr lang nahe dem Ausgangswert hielt. Bei Patienten mit mittelschwerer Alzheimer-Krankheit wirkte es von Anfang an kaum besser als Placebo.

Cassava Sciences berichtete zunächst über eine Verbesserung der Alzheimer Disease Assessment Scale-Cognitive-11-Werte um 3,2 (später angepasst auf 2,4 Punkte) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit nach 12 Monaten (Pressemitteilung). Dies war jedoch bei den ersten fünfzig Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung/sehr leichter Alzheimer-Krankheit der Fall (ADAS-Cog 15, MMSE von 24,8). Als Cassava Sciences den vollständigen Datensatz veröffentlichte, betrug der Rückgang nach 12 Monaten 1,54 Punkte (Präsentation, S. 14). Wenn man diejenigen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung/sehr leichter Alzheimer-Krankheit ausschließt, beträgt der Rückgang 2,45 Punkte (zur Vereinfachung verwende ich im Folgenden den Begriff leichte kognitive Beeinträchtigung oder die Abkürzung MCI).

Cassava Sciences hatte im Wesentlichen drei verschiedene Gruppen, die nach 12 Monaten wie folgt auf Simufilam reagierten:

50 Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung: 15,0 bis 12,6 (Verbesserung um 2,4 Punkte)

83 Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit: 19,1 bis 19,6 (Rückgang um 0,5 Punkte)

83 Patienten mit mittelschwerer Erkrankung: 25,7 bis 30,1 (Rückgang um 4,4 Punkte)

(Pressemitteilung)

Nach der zwölfmonatigen Studie kombinierte Cassava Sciences den Rest der ersten 50 MCI-Patienten mit dem Rest der zweiten Gruppe von 50 Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit (76 Patienten in der „leichten Gruppe“) und kombinierte den Rest der 33 Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit mit den verbleibenden 83 Patienten mit mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (81 Patienten in der „mittelschweren Gruppe“). Etwa die Hälfte jeder Gruppe erhielt weiterhin Simufilam und die andere Hälfte wurde auf Placebo umgestellt (Präsentation).

Aus der Mittelung dieser Gruppen entstand das CTAD-Diagramm. Andererseits galt das Lissabon-Diagramm für diejenigen, die Simufilam einnahmen und eine leichte kognitive Beeinträchtigung hatten, und für diejenigen, die an einer mittelschweren Alzheimer-Krankheit litten (die unteren Linien gelten für diejenigen, die zwischen 12 und 18 Monaten auf Placebo umgestellt wurden). Dieses zweite Diagramm zeigt die tatsächlichen Auswirkungen von Simufilam auf diese beiden Gruppen. Was in dieser Tabelle jedoch fehlt, ist die Wirkung von Simufilam auf die leichte Alzheimer-Krankheit.

Wenn man die Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung mit den Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit vergleicht, hält Simufilam diese kombinierte Gruppe 18 Monate lang nahe dem Ausgangswert (Verbesserung um 3 Punkte bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung und etwa 3 Punkte Rückgang bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit). Ähnlich wie Aricept hält Simufilam Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung ein Jahr lang in der Nähe des Ausgangswerts, doch wie Aricept nehmen Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung dann ähnlich wie Placebo unter Simufilam ab (Tabelle 3).

Als Cassava Sciences sagte, dass es Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit zwei Jahre lang nahe dem Ausgangswert hielt, bedeutete das, dass es Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung zwei Jahre lang nahe dem Ausgangswert hielt (Pressemitteilung).

Wenn die FDA die Statistiken in ähnlicher Weise betrachtet (was aufgrund jüngster Studien, die zwischen leichter kognitiver Beeinträchtigung und leichter Alzheimer-Krankheit unterscheiden, wahrscheinlich erscheint), wird Simufilam wahrscheinlich nicht für die Behandlung der mittelschweren Alzheimer-Krankheit zugelassen Behandlung einer leichten Alzheimer-Krankheit und hat gute Chancen, für mindestens zwei Jahre zur Behandlung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zugelassen zu werden.

Sollte dies der Fall sein, ist die Reaktion des Marktes schwer vorherzusagen. Die Erwartungen an Simufilam sind gesunken, aber es wird wahrscheinlich immer noch eine gewisse Enttäuschung darüber geben, dass das Medikament keine signifikante Wirkung auf die Alzheimer-Krankheit hat. Andererseits ist noch kein Medikament für die Behandlung leichter kognitiver Beeinträchtigungen zugelassen (möglicher Konkurrent), so dass Cassava Sciences zumindest für eine Weile einen großen, unumstrittenen Patientenmarkt haben würde. Cassava Sciences könnte also überleben, ohne über ein Blockbuster-Medikament gegen Alzheimer zu verfügen.