Die Arzneimittelentwicklung für neurodegenerative Erkrankungen kämpft mit einer ihrer hartnäckigsten Hürden: der langsamen, variablen und subjektiven Natur klinischer Endpunkte. Traditionelle Bewertungsskalen, sei es bei der Parkinson-Krankheit (PD), der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) oder der Multiplen Sklerose (MS) oder der Alzheimer-Krankheit (AD), übersehen oft subtile oder frühe Veränderungen, was zu langen, kostspieligen Studien führt, die den Patientenzugang zu dringend benötigten Therapien verzögern. Diese Einschränkungen zwingen Pharmaunternehmen dazu, größere Kohorten zu rekrutieren, die Studiendauer zu verlängern und ein hohes Fluktuationsrisiko in Kauf zu nehmen, was zu höheren Studienkosten führt.
Eine vielversprechende Lösung könnte im Verborgenen liegen. Augenbewegungen bieten eine schnelle, objektive und hochempfindliche Möglichkeit, Veränderungen während des Fortschreitens der ZNS-Erkrankung zu erfassen. Mit der heutigen Technologie können sie in wenigen Minuten auf einem Standard-Laptop oder einer Webcam gemessen werden, was sie zu einem praktikablen Werkzeug für klinische Studien macht. Wichtig ist, dass diese Messungen problemlos in bestehende Studienabläufe integriert werden können und ein genaues, zuverlässiges und objektives Instrument zur Messung des Krankheitsverlaufs im Laufe der Zeit bieten.
Augenbewegungen sind seit Jahrzehnten als „Fenster zum Gehirn“ bekannt, da sie eng mit neuronalen Schaltkreisen verbunden sind. Sakkaden und Antisakkaden spiegeln die frontale und subkortikale Kontrolle von Aufmerksamkeit und Hemmung wider; Eine reibungslose Verfolgung aktiviert die kortikal-zerebellären Netzwerke. Die Fixierungsstabilität beruht auf weitverbreiteten kortikalen Systemen und Hirnstammsystemen. Als solche können sie Veränderungen im Patientenstatus im Laufe der Zeit widerspiegeln, was durch Anomalien dieser verschiedenen okulometrischen Messungen bei Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit, ALS und MS weithin nachgewiesen wurde. Aufgrund der jüngsten technologischen Entwicklung sind für die Messung von Augenbewegungen keine speziellen Labore oder spezielle Ausrüstung mehr erforderlich. Heutzutage kann ein kurzer Test mit einem Laptop und einer Webcam verwendet werden, bei dem Computer-Vision-Algorithmen zur automatischen Quantifizierung von Bewegungsparametern mit minimaler Belastung vor Ort verwendet werden, was insbesondere bei multizentrischen Studien relevant ist.
In den letzten Jahren wurden mehrere Ansätze mit unterschiedlichen Geräten beschrieben, um die Messung von Augenbewegungen außerhalb des Labors zu ermöglichen, und in mehreren Versuchen eingesetzt. Kürzlich hat unser Team einen kurzen Test entwickelt, bei dem nur ein Laptop und eine Webcam zum Einsatz kommen. Dabei kommen Computer-Vision-Algorithmen zum Einsatz, um Bewegungsparameter automatisch und mit minimaler Belastung vor Ort zu quantifizieren, was insbesondere bei multizentrischen Studien relevant ist. Diese Technologie wurde bereits in mehreren Studien bei verschiedenen ZNS-Erkrankungen eingesetzt und vielversprechende Ergebnisse veröffentlicht. Bei der Parkinson-Krankheit beispielsweise reduzierte das Ersetzen eines 21-monatigen motorischen Endpunkts durch eine neunmonatige okulomotorische Messung die erforderliche Stichprobengröße pro Arm von 360 auf 140. Bei ALS zeigten Längsschnittergebnisse einer Phase-IIb-Studie eine fortschreitende Fixierungsinstabilität, die mit der Verschlechterung der Krankheit über einen Zeitraum von 12 Monaten einherging. Diese Beispiele unterstreichen, dass Augenbewegungen als zusätzlicher Endpunkt von hoher Relevanz sein können, die Studieneffizienz verbessern und als vielversprechender Biomarker zur Erkennung von Progression im Laufe der Zeit dienen können.
Das regulatorische Umfeld unterstützt zunehmend die Prüfung zusätzlicher Endpunkte in ZNS-Studien, darunter digitale Gesundheitstechnologien (DHT). In den Leitlinien der FDA zu DHT wird ausdrücklich hervorgehoben, wie wichtig es ist, einen Rahmen für die Integration von Instrumenten zu schaffen, die als validierte und zuverlässige Endpunkte wie Augenbewegungen in klinische Studien dienen können. Dies schafft einen klaren Weg für Sponsoren, okulometrische Endpunkte als explorativen Endpunkttag einzuführen, mit dem Potenzial für eine zukünftige Qualifizierung.
Gleichzeitig verändert sich die Testlandschaft. Verschiedene Biomarker werden eingesetzt, um traditionelle Skalen zu ergänzen und umfangreichere Datensätze zu generieren. Als Teil dieses Wandels sind Augenbewegungsmessungen besonders gut positioniert: Sie sind äußerst objektiv, genau messbar, einfach zu verwenden und in verschiedenen Testumgebungen skalierbar. Diese Konvergenz von regulatorischer Offenheit und betrieblicher Innovation macht jetzt den richtigen Zeitpunkt, Augenbewegungs-Biomarker in die ZNS-Entwicklung zu integrieren.
Der Weg nach vorne kann schrittweise erfolgen. In einem ersten Schritt beginnen Sponsoren damit, Augenbewegungen als Biomarker einzubeziehen, indem sie okulometrische Endpunkte zu Frühphasenstudien hinzufügen und diese neben Standardskalen erfassen. Diese doppelte Sammlung bildet die Beweisbasis und mindert gleichzeitig das Risiko. Ein Kernsatz okulometrischer Messungen, die je nach Indikation maßgeschneidert sind, z. B. Sakkaden, Verfolgungs- und Fixierungsaufgaben, gewährleistet die Vergleichbarkeit zwischen Standorten und Studien. Darüber hinaus ermöglichen vordefinierte Arbeitsabläufe eine reproduzierbare Extraktion von Metriken mit robuster Governance für Speicherung und Analyse. Gemäß den Anforderungen der jeweiligen Studie sollten Sponsoren vorab Hypothesen darüber aufstellen, wie Augenbewegungsmetriken klinisch relevant sind, da sie mit klinischen Ankern korrelieren, Teilnehmer stratifizieren und ein frühes Fortschreiten der Krankheit erkennen. Schließlich kann eine transparente Zusammenarbeit mit den Regulierungsbehörden den Weg von der explorativen Nutzung zum akzeptierten Endpunkt ebnen.
In einem Jahr können klinische Standorte Augenbewegungen in Arzneimittelstudien als Endpunkt einbeziehen, mit optimierten Arbeitsabläufen, kurzen okulometrischen Beurteilungen und reproduzierbaren Setups. Für die Teilnehmer wird sich das Erlebnis nahtlos anfühlen, da es keine lästigen Geräte und keine langwierigen Verfahren gibt.
Regulierungsbehörden und Kostenträger werden integrierte Beweispakete sehen, die etablierte Skalen mit objektiven Augenbewegungsmessungen kombinieren. Diese Pakete werden nicht nur Versuchsansprüche unterstützen, sondern durch den Nachweis der Sensibilität gegenüber Krankheitsverläufen auch zu tatsächlichen Deckungsentscheidungen beitragen. Die breitere Forschungsgemeinschaft erhält Zugang zu umfangreicheren Datensätzen, wodurch Sekundäranalysen und krankheitsübergreifende Erkenntnisse beschleunigt werden. Diese Vision ist innerhalb bestehender Versuchsinfrastrukturen realisierbar, vorausgesetzt, die Beteiligten verpflichten sich, Augenbewegungsendpunkte jetzt und nicht später zu integrieren.
Der ZNS-Bereich benötigt dringend Biomarker, die empfindlich, objektiv und praktisch sind. Eye-Movement-Maßnahmen sind bereit, diese Lücke zu schließen, nicht als ferne Innovationen, sondern als heute verfügbare Werkzeuge. Durch die Einbeziehung von Augenbewegungsbewertungen als explorative Endpunkte können Sponsoren Zeitpläne verkürzen, Stichprobengrößen reduzieren, das Risiko von Studien verringern und die Entscheidungsfindung verbessern. Standorte können die Effizienz steigern, Aufsichtsbehörden können stärkere Beweise erhalten und Patienten können schnelleren Zugang zu wirksamen Therapien erhalten. Die Industrie sollte okulometrische Messungen als das fehlende Element in ZNS-Studien betrachten: wissenschaftlich fundiert, einfach umzusetzen und im Einklang mit den aktuellen regulatorischen Rahmenbedingungen. Eine breitere Akzeptanz könnte das Tempo der Arzneimittelentwicklung verändern und lebensverändernde Behandlungen früher für Patienten verfügbar machen.
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Eitan Raveh, PhD, ist Vizepräsident für klinische Partnerschaften bei NeuraLight. Er ist ein globaler Experte für klinische und regulatorische Angelegenheiten mit mehr als 20 Jahren Erfahrung in medizinischen Zentren, Gesundheitsunternehmen und der Medizingeräteindustrie. Eitan begann seine Karriere in der klinischen Neurologie, bevor er an der medizinischen Fakultät der Universität Tel Aviv promovierte, wo er sich auf die Anwendung fortschrittlicher Technologien in der Medizin spezialisierte. Seitdem hatte er Führungspositionen in mehreren Medizin- und Gesundheitsorganisationen inne und kombinierte tiefgehendes klinisches Fachwissen mit einer ausgeprägten Geschäftsperspektive, um die Einführung innovativer medizinischer Technologien voranzutreiben. Er kam 2022 zu NeuraLight, um klinische Partnerschaften zu leiten und dabei zu helfen, die Biomarker-Plattform des Unternehmens in der Entwicklung von ZNS-Medikamenten voranzutreiben.
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